Sekse in geneesmiddelonderzoek: dezelfde pil, toch verschil

Aan de hand van een casus is in deze sessie nagedacht over hoe er tijdens de opzet van een geneesmiddelenonderzoek al rekening kan worden gehouden met sekseverschillen. Ook zijn mogelijke barrières en uitdagingen voor seksespecifiek onderzoek met ervaringsdeskundigen besproken.

Allereest legt Carine Stroet een aantal belangrijke termen uit. Sekse betreft de biologische en fysiologische verschillen tussen mensen en dieren. Hierbij spelen chromosomen, anatomie, reproductieve organen, hormonen en genexpressie een rol. Gender gaat om de verschillen tussen mannen, vrouwen en genderdiverse mensen op sociaal-cultureel vlak.
ZonMw hanteert 4 aspecten van gender. Hieronder valt genderidentiteit (het gevoel dat iemand heeft bij zichzelf en het eigen lichaam als man, vrouw, beiden of geen van beiden), genderrollen (hoe iemand zich gedraagt en de daarbij behorende verwachtingspatronen), relaties/interacties (de dynamiek tussen mannen en vrouwen) en tot slot institutioneel (maatschappelijke verhoudingen, zoals machtsverdeling).

Afbeelding

Vervolgens benoemt Stroet een aantal voorbeelden, waarbij vrouwen medicatie anders verwerken dan mannen. Zo hebben vrouwen een hoger vetpercentage, waardoor vetoplosbare medicatie langer in het lichaam blijft. Daarnaast hebben hormonen invloed op hoe de lever medicatie metaboliseert.
Ook de nieren, het hart en het gemiddelde gewicht van vrouwen is anders dan van mannen, waardoor de medicatieverwerking anders verloopt.

Daarnaast laat Stroet zien dat ook gender een belangrijke rol speelt in de gezondheidszorg en geneesmiddelenonderzoek. Zo zullen bepaalde bijwerkingen, zoals gewichtstoename of haarverlies anders wegen voor vrouwen dan voor mannen. Dit kan gevolgen hebben voor de therapietrouw.
Ook bepaalde sociale rollen zijn moeilijker te combineren met een behandeling. Zo hebben vrouwen vaker een ‘inflexibel’ beroep als verpleegkundige of lerares dan mannen, waardoor bijvoorbeeld het innemen van medicatie lastiger is. Deze genderverschillen zien we ook terug in de bereidheid om deel te nemen aan klinisch onderzoek.

Met de hierboven beschreven voorbeelden onderstreept Stroet het belang van het hanteren van de juiste terminologie in eigen onderzoek en om die goed te motiveren. Dit geldt niet alleen voor de hypothese, maar ook voor de operationalisering, inclusie, het meten en analyseren en uiteindelijk de wijze van rapportage.
Er zijn diverse hulpbronnen die geraadpleegd kunnen worden over hoe sekse en gender kan worden meegenomen in onderzoek, onder andere op de ZonMw informatiepagina over sekse en gender in onderzoek en het e-book Sekse en Gender voor aanvragers.

Bodyl Brand introduceert een casus over sekseverschillen in onderzoek, die gebaseerd is op haar eigen onderzoek naar medicatie voor schizofrenie patiënten.
In 2021 stonden 50.400 mensen bij de huisarts geregistreerd met schizofrenie. De meeste mensen met schizofrenie worden behandeld met antipsychotica. Hoewel deze middelen vaak effectief zijn in het behandelen van symptomen als waanbeelden, blijven andere symptomen zoals cognitieve problemen vaak onverbeterd. Schizofrenie komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen. Van de 50.400 registraties in Nederland is 33.000 man (65%) en 17.400 vrouw (35%). Vrouwen blijken vooral in het eerste deel van hun leven beschermd te zijn tegen schizofrenie, terwijl de prevalentie op latere leeftijd juist hoger ligt bij vrouwen. Jonge vrouwen lijken beter op behandeling te reageren, en blijven over het algemeen beter functioneren dan mannelijke patiënten. Mogelijk speelt het geslachtshormoon oestrogeen hier een rol speelt, omdat dit hormoon een beschermend effect blijkt te hebben op de hersenen.
Alhoewel toediening van oestrogeen niet veilig is en ongewenste effecten geeft bij mannen en bij vrouwen, bieden selectieve oestrogeenreceptormodulatoren misschien uitkomst. Raloxifeen, een selectieve oestrogeenreceptormodulator, is een middel dat al ingezet wordt tegen botontkalking. Het werkt specifiek op oestrogeenreceptoren in het brein en de botten, maar niet in andere weefsels in het lichaam (zoals de geslachtsorganen).

Eerder onderzoek en meta-analyses naar het toepassen van raloxifeen hebben al uitgewezen dat raloxifeen symptomen kan verbeteren bij postmenopauzale vrouwen met schizofrenie. Er is een onderzoek gedaan bij mannen, en een onderzoek bij mannen en vrouwen samen. Het eerste onderzoek vond positieve effecten op symptomen, het tweede onderzoek positieve effecten op cognitie.
Je wilt evalueren wat het effect is van raloxifeen op psychotische symptomen en cognitief functioneren en daarbij zo goed mogelijk rekening houden met mogelijke sekse- en genderverschillen bij de dataverzameling en de statistische analyse.

Aan de hand van hoofdstuk 2 (research design) en hoofdstuk 3 (hypothesis) van de GenderQuest game proberen de deelnemers in groepen onderstaande vragen met betrekking tot deze casus op te lossen.

• Welke hypothese zou je willen opstellen?
• Welk research design ontwerp je?
• Hoe ga je je hypotheses operationaliseren en hou je rekening met sekse en gender?

Een van de deelnemers geeft aan dat sekse in onderzoek vooral een rol speelt bij includeren, bijvoorbeeld om 30% mannen te includeren in plaats van te randomiseren. Een andere deelnemer geeft aan dat in onderzoek de effecten tussen sekse en gender mee lijken te vallen en dat vooral het ziektebeeld heel verschillend is. De randomisering en stratificering is heel belangrijk en in trials en registratiedossiers worden vrouwen vaak op grond van ziekteprevalentie te weinig meegenomen.
Een andere deelnemer geeft aan dat het ook belangrijk is om soms de hypothese op andere vlakken dan biologische aspecten te richten. Zo is het een feit dat er meer mannen met Corona op de Intensive Care terechtkwamen. Dit kan een immunologische grondslag hebben, maar het is ook mogelijk dat mannen zich met klachten eerder meldden dan vrouwen.
Brand legt uit hoe ze de casus in haar eigen onderzoek heeft aangepakt. In eerste instantie had ze de groepen gelijkgemaakt, omdat ze ervan uitging dat het effect van raloxifeen hetzelfde zou zijn bij mannen als bij vrouwen. Tijdens het onderzoek bleek dit echter niet het geval. Raloxifeen verbetert de symptomen en het denkvermogen van vrouwelijke patiënten. Bij mannen was er geen effect op de symptomen waar te nemen en, hoewel nog onduidelijk waarom, scoorden mannen na behandeling met raloxifeen slechter op cognitie dan de mannen in de placebogroep. Op basis van deze data lijkt het dus onverstandig om raloxifeen aan mannen voor te schrijven.
Dit onderzoek onderschrijft dus het belang om bij onderzoek ook sekse- (en gender) verschillen te onderzoeken.
Tot slot laat Brand zien dat gekeken is of de reden om niet deel te nemen aan het onderzoek verschilde tussen mannen en vrouwen. Hier werden geen grote verschillen ontdekt, waarbij opgemerkt moet worden dat deze post-analyse geen gepland onderdeel van de studie was en geen definitieve conclusies verbonden kunnen worden aan de resultaten.

Zij en de sessievoorzitter besluiten de sessie met de opmerking dat er nog veel onduidelijk is over de verschillen tussen sekse en gender en dat het des te belangrijker is om deze mogelijke confounding factor in te bouwen in het ontwerp, de uitvoering en de analyse van geneesmiddelenonderzoek.