The future of drug repurposing

Met deze heldere boodschap begint Harald Schmidt zijn presentatie. Schmidt is verbonden aan het Europese platform REPO4EU voor mechanism based drug repurposing en in zijn presentatie vertelt hij meer over de potentiebehandelingen gebaseerd op ziektemechanisme. In tegensteling tot reguliere geneesmiddelontwikkeling kan er veel tijd en geld worden bespaard met drug repurposing, omdat preklinische fasen van het onderzoek al zijn uitgevoerd. Per jaar worden er steeds minder nieuwe geneesmiddelen op de markt toegelaten per geïnvesteerde euro. Het is dus steeds lastiger om nieuwe werkzame geneesmiddelen te vinden.
Dit gegeven samen met het feit dat de meeste geneesmiddelen binden aan meerdere targets biedt een groot potentieel voor drug repurposing. Maar zoals Schmidt het zegt; ‘There are problems in paradise’. Geneesmiddelen werken vaak niet voor elke patiënt, omdat de wetenschap nauwelijks echt de moleculaire mechanismen achter ziekten begrijpt. Op dit moment is de geneeskunde orgaangericht; of je het nu hebt over hart- en vaatziekten, longziekten of hersenaandoeningen, elk orgaan heeft zijn eigen onderzoekstak en artsen behandelen aan de hand van symptomen. Echter blijkt nu dat sommige ziekten genetisch aan elkaar gelinkt zijn. Dit biedt de mogelijkheid om geneesmiddelen die werken op een target te repurposen voor een ander target dat gelinkt is maar wel een andere indicatie betreft. Zo kunnen al bestaande geneesmiddelen op een gerichte manier worden ingezet voor nieuwe indicaties.

Afbeelding

In Nederland heeft een groot deel van de kankerpatiënten een moleculaire variant waarvoor een geneesmiddel beschikbaar is. Helaas is in veel gevallen dit geneesmiddel niet geregistreerd voor die specifieke variant. In de DRUP (The Drug Rediscovery Protocol) studie van Henk Verheul worden uitbehandelde patiënten behandeld met geneesmiddelen gebaseerd op hun moleculaire profiel, ongeacht of deze geneesmiddelen geregistreerd zijn voor die indicatie of niet. In 33% van de gevallen blijken patiënten baat te hebben bij deze aanpak en is er een klinisch voordeel zichtbaar. Specifiek voor het middel nivolumab in microsatellite instabile tumoren bleek de clinical benefit rate 67%.
Dit was aanleiding om dit middel te valideren in een ondersteunende studie. Deze validatie heeft er toe geleid dat nivolumab succesvol is repurposed in microsatellite instabile tumoren. Het middel is nu geregistreerd voor deze indicatie en wordt sinds juli 2022 ook vergoed in Nederland. Gedurende de studie werd het geneesmiddel beschikbaar gesteld door de fabrikant en vergoed door de zorgverzekeraar volgens het pay for performance principe. Dit betekent dat de behandeling alleen in aanmerking komt voor vergoeding als deze succesvol is geweest. Een mooi voorbeeld van een succesvol drug repurposing project dat van de grond kwam mede door de innovatieve samenwerking met fabrikanten, Zorginstituut en zorgverzekeraars.

‘Binnen de neonatologie wordt drug repurposing veelvuldig toegepast’, aldus Sinno Simons. Binnen zijn vakgebied wordt er vaak gebruikgemaakt van geneesmiddelen die alleen geregisterd zijn voor volwassenen, omdat er voor de pasgeborenen weinig beschikbaar is.
Sepsis is een groot probleem bij premature pasgeborenen. In deze gevallen wordt het middel pentoxifylline intraveneus toegediend, wat niet voor deze toedieningsvorm en leeftijdsgroep is geregistreerd. In Australië en Canada loopt er al een studie om de effectiviteit van deze toepassing aan te tonen, maar voor registratie ontbrak er nog een belangrijk deel van de puzzel. Simons heeft daarom een dose finding studie opgezet voor deze toepassing bij neonaten, met als doel de benodigde PK/PD data te verkrijgen voor registratie. In samenwerking met de Australische en Canadese collega’s zal er (zodra de resultaten bekend zijn) worden gewerkt aan registratie van dit middel voor sepsis bij premature pasgeborenen.
Simons geeft aan dat de registratie van medicijnen voor artsen en onderzoekers niet vanzelfsprekend is en hij kijkt uit naar komende gesprekken met de EMA, nationale autoriteiten en fabrikanten over hoe registratie van dit middel voor pasgeborenen kan worden gerealiseerd.

Afbeelding

Sessievoorzitter Mathieu Tjoeng opent de paneldiscussie met de vraag hoe generieke geneesmiddelen een grotere rol kunnen spelen in drug repurposing. Panellid Anton Ussi – EATRIS en verbonden aan het Europese platform REMEDi4ALL – benadrukt het belang van overzicht creëren in het gehele repurposing proces en in een vroeg stadium regelgevers te betrekken bij het onderzoek. Ook zegt hij: ‘Alleen het aantonen van effectiviteit is niet voldoende voor registratie en vergoeding.’
Het ontbreken van een marktautorisatiehouder wordt ook genoemd als probleem. Dit komt omdat generieke middelen niet economisch interessant zijn voor farmaceuten en het benodigde fase 3 onderzoek is duur. De aanwezigheid van een potentiële business case voor farmaceutische bedrijven is dus essentieel.
Harald Schmidt pleit daarom voor het beschikbaar maken van repurposed drugs zonder fase 3 onderzoek. Dit is namelijk in bijna alle gevallen veilig voor de patiënt en het maakt de middelen eerder beschikbaar voor de patiënt. Helaas wordt dit nu nog niet veel gedaan. Dus klinkt het advies om farmaceuten in een vroeg stadium te betrekken bij repurposing van geneesmiddelen.

Ook kwam registratie voorbij als onderwerp. Is het bijvoorbeeld nodig om voor registratie te gaan bij drug repurposing of is off-label gebruik voldoende? Christelle Bouygues (EMA) verklaart dat registratie van het middel voor de nieuwe indicatie de ideale situatie is voor regelgevers maar ook voor artsen. Echter, zoals eerder genoemd, is registratie in veel gevallen lastig omdat er een marktautorisatiehouder van het middel hiervoor nodig is.
Alternatieve routes voor registratie zijn niet makkelijk te bewerkstelligen, maar Christelle Bouygues benadrukt voor de huidige situatie het belang van samenwerking tussen onderzoeker, fabrikant en regelgevende instanties in de vroege fases van het project.
Eenzelfde oproep werd gedaan door de Nederlandse autoriteiten in de workshop 'Eerste hulp bij geneesmiddelenontwikkeling’ tijdens dit congres.

Afbeelding

Vanuit het publiek komt de vraag hoe vergoeding van repurposed drugs kan worden bewerkstelligd, omdat dit nu vaak een probleem is voor generieke middelen. Anton Ussi vertelt dat er voor drug repurposing vaak sprake is van value added medicine; onderzoeken tonen aan dat het repurposen van het geneesmiddel toegevoegde waarde heeft voor de patiënt. Maar, zegt Ussi, het is lastig om dit door te vertalen in de prijs van het geneesmiddel, voornamelijk in het geval van generieke middelen. Binnen het REMEDi4ALL project is er een policy board opgezet waarin regelgevers en ook HTA-organisaties plaatsnemen om samen te praten over de waardering van repurposed drugs. Op deze manier probeert REMEDi4ALL bij te dragen aan het belangrijke debat tussen alle partijen over dit essentiële onderwerp.

De potentiële waarde van drug repurposing wordt steeds meer erkend en de verschillende (Europese) initiatieven helpen hierbij the future of drug repurposing verder vorm te geven in samenwerking met de betrokken stakeholders.