Geneesmiddelen(technologie) op maat

In de nabije toekomst zal diagnose, dosering en formulering van geneesmiddelen steeds meer toegespitst worden op het individu. Uit het DNA kunnen gen-medicatie interacties worden voorspeld en afgeleid welk middel het meest effectief is en op welke dosering bijwerkingen voorkomen kunnen worden. Biochemische afwijkingen in het spijsverteringsstelsel kunnen real-time gesteld gaan worden. Zo werd tijdens deze sessie de status quo van de farmacogenetica besproken, het 3D-printen van geneesmiddelen voor individueel doseren uitgelicht en een elektronische pil die in real-time de darmen specifieke analyses kan uitvoeren in de picture gezet.

Jesse Swen: ‘Van promise to practise’ 

De sessie wordt afgetrapt door Jesse Swen, hoogleraar klinische farmacie en farmacogenetica en voorzitter van het laboratorium van de afdeling klinische farmacie en toxicologie in het LUMC, met een presentatie over farmacogenetica. Het is zo’n 20 jaar geleden al aangekondigd dat farmacogenetica een verandering zou brengen. Het is niet enkel bij een belofte gebleven, het is al praktijk. ‘Van promise to practise’ stelt Swen vol enthousiasme. Het is belangrijk om te realiseren dat geneesmiddelen medische interventies zijn, deze werken helaas niet altijd zo goed als we zouden willen. Door middel van het afnemen van een genetische test kan de geneesmiddel dosis of -therapie aan worden gepast op een individu.

Swen continueert zijn presentatie met een schoolvoorbeeld van farmacogenetisch onderzoek. In Canada werd een man behandeld voor dikke darmkanker, helaas is hij toch binnen een maand overleden. Achteraf bleek dat hij een genetische variant had op het dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD) gen. Zijn overlijden door toxiciteit had waarschijnlijk voorkomen kunnen worden. Deze zogenoemde DPD- deficiëntie is in de jaren ‘80 voor het eerst gemeten, maar er zijn nog veel meer varianten. Eind jaren ‘90 heeft het NKI er een studie naar gedaan; wanneer patiënten met DPD-deficiëntie 50% van de therapeutische dosis kregen werd toxiciteit voorkomen. Een vervolgstudie van het NKI, LUMC en Erasmus MC samen met 17 ziekenhuizen liet zien dat een test gebaseerd op 4 varianten hielp om nog meer toxiciteit te voorkomen. Mede op basis van deze resultaten heeft de EMA het testen van DPD-deficiëntie voor behandeling van dikke darmkanker opgenomen in de richtlijnen. Daarnaast is gebleken uit een zeer recente publicatie dat DPD-geleide dosering veilig kan worden uitgevoerd zonder afbreuk te doen aan de effectiviteit.

 

Dan brengt hij het volgende vraagstuk aan de orde; moet je één variant testen of een panel test doen? Wel 95% van de mensen heeft een genetische variant in het DNA, hierom is de potentiële impact enorm. Zo werd er een consortium opgericht om te kijken wat de waarde is van dit type test. In de PREPARE trial werd een PGx-paneltest die 12 genen test bestudeerd in 7 Europese landen. In de analyse zijn eerst de patiënten met een genetische variant vergeleken, daarna werden alle groepen vergelijken. Er bleek 30% minder kans op een klinisch relevante bijwerking. ‘De paneltest is een nuttige interventie!’ stelt Swen. De studie heeft veel aandacht voor farmacogenetica gegenereerd. De studie is echter ook bekritiseerd omdat het een ongeblindeerde studie is. Daarnaast wordt momenteel de kosten effectiviteit nog uitgezocht, de preliminary resultaten laten tot nu toe veel positiefs zien.

‘Zijn we er dan? Nee nog niet, er valt nog veel te winnen’ concludeert Jesse Swen. Het is van belang dat subgroepen van de populatie die er het meest van profiteren worden geïdentificeerd en dat het vermogen om te voorspellen wordt verbeterd.

Afbeelding

Veel vragen vanuit publiek

Na de presentatie kwamen er gelijk een paar vragen naar boven. Zo werd als eerste navraag gedaan over de tijdsvoorspelling naar de toekomst. Echter valt er nog geen voorspelling te doen. Er zijn al grote stappen gezet, en de verwachting is dat dit alleen maar sneller zal gaan. Farmacogenetica is nu nog best iets bijzonders, maar het moet een tool worden om geneesmiddelen te individualiseren. 

Ook werd de vraag gesteld hoe groot de groep in Nederland zal zijn waarbij de farmacogenetische paneltest zou worden ingezet. Exacte getallen zijn moeilijk te benoemen stelt Swen. In 2016 is een theoretisch experiment uitgevoerd. Op basis hiervan is de schatting dat er zo’n 200.000 mensen een andere dosis hadden gekregen. Daarbij werd ook een vraag gesteld over de meerwaarde van de farmacogenetische paneltest ten opzichte van de goedkopere bepaling van 1 gen. De meerwaarde van de paneltest zit hem ten eerste in de grotere efficiëntie. Een paneltest zal tegen relatief beperkte meerkosten voor alle bekende farmacogenetische varianten kunnen worden uitgevoerd. Ten tweede is het zo dat een grote meerderheid van de patiënten die een geneesmiddel gebruikt waarvoor een farmacogenetische test nuttig is, binnen 1-2 jaar opnieuw een middel krijgt voorgeschreven waarvoor nog een farmacogenetische test nodig zou zijn.  

Als laatste werd het omslagpunt van de kosten van de test ter discussie gesteld. Alhoewel dit verschilt per medicijn is de schatting dat wanneer de test 200  à 300 euro kost je er al bent. Het grootste probleem is dat de kosten en baten veelal niet binnen hetzelfde potje vallen. 

Kirsten Schimmel: ‘Ik heb de gereedschapskist’

De sessie wordt vervolgd door een presentatie van Kirsten Schimmel, ziekenhuisapotheker in het LUMC en associate professor Drug Manufacturing aan de master Farmacie Leiden. ‘Ik heb de oplossing voor Jesse Swen’s ’s probleem’ zegt ze lachend, ‘gepersonaliseerde medicatie moet natuurlijk ook nog gefabriceerd worden en dat kan door middel van 3D printing. Er zijn middelen nodig om de medicatie te maken en ik heb de gereedschapskist.’ 

Schimmel neemt de aanwezigen mee in de verschillende technieken. Allereerst introduceert zij de additive manufacturing techniek: hierbij wordt een geneesmiddel laagje voor laagje gemaakt. Deze laagjes kunnen variëren in zowel de bestanddelen als in dikte. Een methode om dit te doen is selective laser sintering. Hierbij wordt gebruikgemaakt van een UV-gevoelige vloeistof waarbij de vloeistof uithardt wanneer het in aanraking komt met UV-straling. Met een laser kan het gewenste gedeelte van de vloeistof uitgehard worden. 
Binder jetting lijkt op selective laser sintering. Hierbij wordt echter in plaats van een UV-gevoelige vloeistof een poeder gebruikt die op bepaalde plekken bespoten wordt met bindvloeistof. 
De meest onderzochte additive manufacturing methode binnen de farmacie is fused deposition modelling waarbij er eerst een soort draad wordt gemaakt van een mengsel van polymeer en geneesmiddel. Dit mengsel wordt eerst verhit zodat het gevormd kan worden waarna het wordt neergelegd op de printplaat in de vorm die gewenst is, waarna het weer kan afkoelen en kan uitharden. Door de hoge temperaturen kunnen thermolabiele geneesmiddelen niet met deze techniek worden geprint. De laatst besproken techniek is de semi-solid extrusion. Hierbij wordt een hydrogel net als bij fused deposition modelling in de juiste vorm op een printplaat gespoten. Vervolgens moet er een droogstap uitgevoerd worden om de tablet uit te harden. 

‘Zo simpel mogelijk, dat is goed’ vertelt  Schimmel, ‘dan kan het ook in landen die minder ver zijn met geneesmiddelproductie worden toegepast.’ We weten wat er mogelijk is en waarom het gedaan wordt, toch wordt het 3D printen van geneesmiddelen nog niet veel gebruikt. Er is toch nog heel wat voor nodig; veel formulering, real time quality control en veel regelgeving. Hoe ver we dan nog afstaan van de kliniek is dan ook een terecht vraagstuk. Er zijn 4 bedrijven die in de kliniek zitten, daarnaast bevinden veel ziekenhuisapotheken zich in de onderzoeksfase. De verantwoordelijkheid ligt vaak bij de apotheek. Het 3D printen van geneesmiddelen is nu nog niet in het stadium van een kant en klare cartridge, niet iedereen kan een verantwoord pilletje maken.

Hoe Schimmel het graag voor zich zou zien? ‘Ik zou het liefst willen dat er formuleringen komen die voor al die printers toepasbaar zijn. Het zou fijn zijn als ik die cartridges gewoon kan kopen.’ Het is momenteel mogelijk om 40-50% concentratie van het geneesmiddel in de hulpstof te krijgen. Hier hangt dus ook de grootte van de pilletjes aan vast. De ontwikkeltijd zit hem nu met name in die formuleringen, anders heb je al binnen drie seconden het pilletje. Voor de quality control worden zowel near infrared en Raman technologie gebruikt om te kijken of de pilletjes homogeen zijn. In de toekomst zou door middel van machine learning al tijdens het proces kunnen worden geïdentificeerd welke pilletjes niet aan de eisen voldoen.

3D pilletjes voor kinderen

Er is een patiëntengroep die per definitie gepersonaliseerde medicatie nodig heeft, en dat zijn de kinderen. Kinderen kunnen goed minitabletjes slikken. En deze kunnen tegen alle verwachting in nauwkeurig geprint worden. Daarbij is gebleken dat de 3D geprinte pilletjes, ondanks de andere fabricatietechnieken en hulpstoffen, even goed zijn als de commercieel verkrijgbare pilletjes. Zo kun je een baby van 6 maanden een pilletje toedienen. Dit werkt in de praktijk beter dan een drankje dat wordt uitgespuugd of wordt gelekt. 

‘Maar waar ga ik de printer neerzetten? Dat kan overal!’ zegt Schimmel enthousiast. Bij de patiënt thuis is niet ideaal, maar ziekenhuizen en compounding farmacies zijn wel geschikt. Als apotheker mag je in Nederland je eigen geneesmiddelen maken, het 3D printen van geneesmiddelen valt hier momenteel ook onder. Op den duur zou er een extra borging moeten komen, door bijvoorbeeld het proces of de intermediates te registreren. Daarbij moet de techniek veilig zijn en moet de kwaliteit goed beoordeeld kunnen worden. Momenteel is er nog getraind personeel nodig om de printer te bedienen, we willen naar een zogezegde ‘monkey proof printer’ toe, en daar hebben we de komende paar jaar voor nodig. ‘Zó blijven we doorgaan.’ 
Vanuit het publiek komt de vraag hoe we het 3D printen van geneesmiddelen kunnen afschermen van de gebruiker. Een normale burger kan nu geen grondstoffen voor geneesmiddelen kopen. Iemand kan zelf wel bijvoorbeeld vitamines kopen, er iets van maken en aan zichzelf toedienen. Hoe dat gedaan wordt kan momenteel ook niet worden gecheckt.

Annelies Goris: ‘Mensen gaan naar huis met een wc-bril’

‘Ik ga het hebben over sensor pillen!’ zegt Annelies Goris, program director bij OnePlanet Research Center, de samenwerking van Imec Netherlands met de Wageningen Universiteit, Radboud Universiteit en het Radboudumc enthousiast als laatste spreker in de sessie.
Mensen denken pas vaak aan gezondheid wanneer ze ziek zijn. Helaas is de leefomgeving ook vaak niet gezond en is er een toename van chronische condities. Maar liefst 1 op 4 mensen heeft last van maag-darm klachten. We kunnen al enkele biomarkers precies meten, maar sommige biomarkers moeten nog wel eerst gevalideerd worden. Zo kan een meting van een biomarker in het lichaam bijvoorbeeld afhangen van hoe je hebt geslapen. Zeker bij de darmgezondheid spelen veel externe factoren een rol, bijvoorbeeld wat je hebt gegeten. De gut health tools van vandaag de dag zijn vrij invasief. Denk hierbij aan een endoscopie of een monster van feces of bloed. Daarbij is de dunne darm vaak een black box. 
‘Hier zijn we op ingesprongen’ vertelt Goris trots. ‘Zo hebben wij een oraal inneembare sensor ontworpen waarbij er in het maag-darmkanaal metingen kunnen worden uitgevoerd.’ De onderdelen van het meetinstrument zijn zeer klein gemaakt, het apparaatje moet tenslotte inslikbaar zijn. In 2019 is het Imec centrum gestart met exploraties, protoypes, validatie en veiligheid. Daarbij was ook de infrastructuur eromheen van groot belang. ‘Je wilt tenslotte de data er uit krijgen.’ Het maag-darmkanaal is geen makkelijke testomgeving. Daarom worden de testen in een labopstelling gemaakt. Ieder potje is een onderdeel, en in elk potje zijn de sensoren getest. Zo kon er bijvoorbeeld gevalideerd worden dat de sensor de juiste pH en temperatuur meet, maar ook kan de sensor eerste aanwijzingen voor vroegtijdige ontstekingen meten door middel van de oxidation reduction potential. Daarbij kon met de sensor ook worden bijgehouden hoe lang het apparaatje zich in elk deel van het maag-darmkanaal bevond, iedere 10 seconden vindt er een meting plaats. De sensor is getest en gevalideerd door gezonde vrijwilligers door een gecontroleerde dieetinterventie. Nu is de vraag vooral nog hoe het product kan worden gecertificeerd naar een medisch device. 

Een ander projectteam doet onderzoek naar het meten van de gezondheid vanuit huis, zonder dat de patiënt er zelf iets voor hoeft te doen. Dit wordt gedaan via het 'het slimme toilet'. Dit toilet vervangt iemand die alle metingen voor je gaat doen. De wc-bril is al gebruikt bij mensen thuis. ‘Mensen gaan letterlijk vanuit het ziekenhuis naar huis met een wc-bril’, lacht Goris. Via dit toilet worden zowel de temperatuur, de hartslag als de ademhaling gemeten. Daarbij wordt ook bijgehouden hoe vaak iemand naar het toilet gaat en of daar verschil in zit per dag of bijvoorbeeld na medicatie. Het voert dus niet alleen fysiologische metingen uit, maar meet ook de symptomen.

Naast deze ontwikkelingen zitten er nog veel meer innovaties in het vat. Zo zijn ze momenteel bij Imec bezig met een lab prototype die biomarkers meet in de urine bij de patiënt thuis. Maar ook de Human Digital Twin staat op het programma. Dit is een combinatie van verschillende onderliggende AI-modellen die data monitoren over de tijd gemeten. Deze modellen kunnen hier een extra laag informatie uithalen om te komen tot persoonlijke suggesties, zoals een dieet.

Uiteraard riep ook deze presentatie de nodige vragen op in het publiek. Zo werd er gevraagd of ook het microbioom in overweging werd genomen tijdens de ontwikkeling van de sensor. Dit is inderdaad het geval. Er is zeer veel interesse vanuit de huisartsen voor de sensoren en komende innovaties in hun praktijk. Daarbij is men ook nieuwsgierig of dezelfde pil meermaals kon worden ingenomen. Maar daar is helaas tot nu toe nog niet de mogelijkheid voor.