Academia driven geneesmiddelontwikkeling – zeldzame ziektes

‘Welke rol heeft de academie bij geneesmiddelenontwikkeling?’

Met deze vraag introduceert Saco de Visser de sessie. Er volgen meer vragen zoals ‘Betekent dit dat we geen farmaceutische bedrijven meer nodig hebben? Hoe kan er samengewerkt worden?’ De Visser is wetenschappelijk directeur van FAST. FAST bevordert het sneller, slimmer, beter en goedkoper ontwikkelen, produceren en beschikbaar stellen van nieuwe therapieën voor patiënten. ‘Bij FAST stimuleren wij wat er goed gaat en pionieren we waar het niet meer helemaal aansluit bij wat wij willen.’ Daarbij worden aan de hand van echte casuïstiek de uitdagingen en oplossingen gedefinieerd en onderzocht hoe deze te vertalen naar betaalbare en duurzame behandelingen. Dit wordt gedaan op het gebied van moleculaire diagnostiek, infectieziekten, drug repurposing en zeldzame ziekten. In deze sessie gaat het om zeldzame ziekten, waarbij 3 vooraanstaande umc's hun initiatief presenteren.

Afbeelding

‘Betere trials doen bij hele kleine patiëntengroepen’

Biostatisticus Joanna in’t Hout begint haar verhaal met een definitie van zeldzame ziekte, in de EU betekent dit wanneer een ziekte bij (minder dan) 1 op de 2000 patiënten voorkomt. In totaal zijn er wel zo’n 30 miljoen mensen in Europa die lijden aan een zeldzame aandoening. Er zijn meer dan 7000 zeldzame aandoeningen en bijna de helft daarvan is neurologisch van aard. Deze aandoeningen hebben een ontzettende impact op patiënten en hun naasten en er zijn amper tot geen behandelingen beschikbaar. 
Het grote Europese project SIMPATHIC, getrokken door het Radboudumc, richt zich op het vinden van behandelingen voor zeldzame neurologische aandoeningen door middel van snellere drug repurposing (nieuwe toepassing van bestaande geneesmiddelen). De belangrijkste versnellende innovatie van het project is de gelijktijdige ontwikkeling van geneesmiddelen voor groepen patiënten met verschillende genetische diagnoses, maar met overlappende neurologische symptomen en moleculaire pathomechanismen. Dit doen zij door gebruik te maken van een ‘small but smart’ aanpak, in dit geval een baskettrial. Bij deze kleine en heterogene patiëntengroepen is het uitvoeren van een traditionele studiedesign niet geschikt. De onderzoekers willen 9 verschillende patiëntengroepen (baskets) met hetzelfde medicijn behandelen. Dit is een efficiënte aanpak, omdat er maar 1 masterprotocol en onderzoeksinfrastructuur nodig is. De analyse wordt per basket gedaan, maar de winst zit vervolgens in het poolen van alle resultaten die een grotere statistische power met zich meebrengt. Een uitdaging bij deze studie is nog wel het vinden van geschikte uitkomstmaten voor alle patiënten; er wordt nu nagedacht over zogeheten ‘goal attainment scaling’, waarbij iedere patiënt samen met zijn/haar behandelaar doelen stelt. Of deze uitkomstmaat door de regulatoire instanties wordt goedgekeurd, is echter nog onduidelijk. De onderzoekers hopen dat het onderzoek uiteindelijk overgaat in een platform trial, waarbij parallelle geneesmiddelontwikkeling voor alle patiënten kan plaatsvinden.

Individuele RNA-therapie

Marlen Lauffer vertelt over haar onderzoek in het LUMC waarbij wordt gewerkt aan individuele genetische RNA-therapieën voor patiënten met zeldzame neurologische aandoeningen. RNA-therapieën veranderen het DNA niet, een genetische ziekte kan daarom niet worden genezen, maar wel worden gestopt. Het geneesmiddel zal daarvoor langdurig moeten worden gebruikt. Zodra je stopt met de behandeling komen de symptomen terug. Omdat de farmaceutische industrie geen interesse heeft in het ontwikkelen van deze individuele therapieën is hier een academische aanpak nodig. 
Lauffer introduceert 4 individuele genetische therapieën uit het buitenland die vernoemd zijn naar de (vaak jonge) patiënt waarvoor ze zijn ontwikkeld. Er zijn verschillende Europese en wereldwijde consortia opgezet om deze individuele therapieën bij de weinige patiënten te krijgen. 
In Nederland hebben het Radboudumc, Erasmus MC en LUMC hiervoor de handen ineen geslagen. Patiënten kunnen zich per email melden bij de onderzoekers, om te vragen of zij in aanmerking komen voor een individuele RNA-therapie. Het Dutch Center for RNA Therapeutics bepaalt dit aan de hand van de volgende 3 criteria: ziekte, fenotype en genetische variant. Een independent clinical treatment board kijkt hierbij mee. Als de patiënt voldoet kan de behandeling starten in studieverband. Er is alleen een artsenverklaring nodig, het geneesmiddel hoeft niet eerst goedgekeurd te worden voor deze patiënten door de regulatoire instanties (CBG/EMA). Het geneesmiddel wordt door de academie geproduceerd (onder GLP en GMP). Dit is sneller en goedkoper dan door een derde partij. Lauffer sluit af met een casus van een RNA-therapie die verlies van zicht bij een oogziekte kan tegengaan. Op een vraag uit het publiek over vergoeding van de RNA-behandeling noemt ze dat deze nu door patiëntenorganisaties worden betaald. 

Afbeelding

Een oud geneesmiddel terug op de markt brengen

Noa Rosenberg is promovendus bij Medicijn voor de maatschappij, een initiatief dat geneesmiddelen beter en goedkoper bij de patiënt wil krijgen. Zij onderzoeken wat obstakels zijn, waaronder toegang voor geneesmiddelen voor zeldzame ziekten, en werken daarbij van casus naar systeem. 
In haar presentatie vertelt zij over de inspanningen om het geneesmiddel acarbose weer beschikbaar te krijgen. Acarbose is opgenomen in de richtlijn voor patiënten met postbariatrische hypoglycemie. Twee jaar na de vermelding in de richtlijn is het geneesmiddel door de producent echter van de markt gehaald, met als gevolg tekorten en import van een ander merk geneesmiddel met een artsenverklaring. Dit leidde echter tot verschillende problemen, zoals geen vergoeding, andere dosering en wisselende beschikbaarheid. Het geneesmiddel moest dus weer op de markt komen voor een maatschappelijke aanvaardbare prijs en hier heeft Medicijn voor de Maatschappij zich samen met ACE Pharmaceuticals voor ingezet. Er zijn verschillende pogingen gedaan voor bestellingen bij parallelimporteurs, machtigingen voor vergoeding en een verzoek bij het Zorginstituut Nederland voor vergoeding van de off-label indicatie. Rosenberg vertelt over de verschillende routes voor beschikbaarheid, zoals magistrale en doorgeleverde bereiding en registratie, die allemaal hun eigen praktische en financiële uitdagingen kennen. Met ACE Pharmaceuticals wordt nu gewerkt aan een snelle en gecontroleerde toegang met een op kosten gebaseerde prijs met acceptabele winstmarge. Hopelijk zal deze samenwerking leiden tot het terug brengen van acarbose op de markt. 

Paneldiscussie

Het panel bespreekt de plek van academie gedreven geneesmiddelenonderzoek. Volgens Carla Hollak heeft de academie een rol bij een subset van geneesmiddelen, bijvoorbeeld voor zeldzame ziekten. Daarbij moet wel goed samengewerkt worden met verschillende partijen, waaronder ook de industrie. Er moeten modellen ontwikkeld worden voor een maatschappelijk aanvaardbare prijs, maar er moet ook een interessante businesscase voor de industrie blijven. We moeten leren van casus naar systeem, er zijn nog geen oplossingen voor alles. Willeke Roon-Mom benoemt dat de uitdaging is om iets nieuws te doen waar geen regulering voor is. ‘We gaan niet op de stoel zitten van de farmaceutische industrie, als er klinische studies moeten komen dan moeten zij dit doen’. De academie kan iets betekenen voor patiënten die tussen wal en schip vallen. En als je alle patiënten met zeldzame ziekten bij elkaar optelt zijn het er wel heel veel. Als we studies slim op kunnen zetten kunnen we het ook betaalbaar maken.’ Op de vraag of er in Nederland al genoeg wordt geleerd van elkaar wordt genoemd dat er nationaal al veel verbanden zijn om preklinische en klinisch onderzoek aan elkaar te koppelen. We moeten verder denken dan het model en trials op een goede manier doen, zodat deze door autoriteiten worden goedgekeurd. Er wordt opgeroepen om al vroeg met regulatoire instanties in gesprek te gaan, er zijn veel experts vanuit heel Europa die mee willen denken.

Op 3 juni zal in het Radboudumc het initiatief RARE-NL voor geneesmiddelenontwikkeling bij zeldzame ziekten en drug repurposing worden gepresenteerd, iedereen is welkom!