Waarom de afweerreactie bij COVID-19 soms ontspoorde

Zijn team ontdekte dat bepaalde antistoffen het immuunsysteem extreem sterk kunnen activeren. Het onderzoek leverde nieuwe inzichten op die mogelijk ook relevant zijn voor toekomstige pandemieën en andere infectieziekten, zoals malaria en RSV.

Hoe begon dit onderzoek?

Al vóór de coronapandemie deden we onderzoek naar antistoffen. Normaal gesproken bevatten zogenoemde IgG-antistoffen een specifieke suiker: fucose. Maar in sommige situaties ontbreekt die suiker. Dan krijg je zogenoemde niet-gefucosyleerde antistoffen, die het immuunsysteem veel sterker activeren. We kenden dat verschijnsel vooral uit zwangerschappen waarbij de moeder antistoffen maakt tegen bloedcellen van het ongeboren kind. Die afweerreactie kan heel heftig zijn. Dat vonden we biologisch eigenlijk vreemd: waarom zou het immuunsysteem zo’n sterke reactie ontwikkelen tegen een ongeboren kind? Onze hypothese was dat dit type afweerreactie eigenlijk bedoeld is voor iets anders, bijvoorbeeld voor bepaalde virussen die zich in menselijke cellen verstoppen.

Wat heeft dat met COVID-19 te maken?

Toen COVID-19 uitbrak, zagen we een ziektebeeld dat soms leek op een ontspoorde immuunreactie. Dat paste precies bij de vragen waar wij al mee bezig waren. We vermoedden dat sommige ernstig zieke patiënten veel van die niet-gefucosyleerde antistoffen zouden maken. Zulke antistoffen kunnen witte bloedcellen extreem sterk activeren. Dat kan nuttig zijn om een virus op te ruimen, maar ook schadelijk als de reactie te heftig wordt.

Hoe hebben jullie dat onderzocht?

We onderzochten antistoffen van patiënten op de intensive care van Amsterdam UMC. Daarnaast hadden we een controlegroep van Nederlanders die tijdens een skivakantie in Tirol besmet waren geraakt, maar veel mildere klachten hadden gehad. We zagen inderdaad een duidelijk verschil. Ernstig zieke patiënten hadden hoge hoeveelheden antistoffen met weinig fucose. Mensen met mildere ziekte hadden minder van die agressieve antistoffen en een veel rustiger afweerreactie.

Waarom reageren sommige mensen dan zo heftig en anderen niet?

Dat begrijpen we nog steeds niet volledig. We weten inmiddels wel dat het waarschijnlijk niet genetisch bepaald is. Bij dezelfde persoon kunnen verschillende infecties namelijk heel verschillende antistofprofielen geven. Waarschijnlijk komen er meerdere factoren samen. Bij ernstig zieke COVID-patiënten zagen we vaak 3 dingen tegelijk: veel virus in het lichaam, hoge hoeveelheden antistoffen én een zeer sterke, niet-gefucosyleerde afweerreactie. Dat kan samen leiden tot wat je bijna een immunologische bom kunt noemen.

Is zo’n sterke afweerreactie altijd slecht?

Nee, zeker niet. Dat maakt het juist ingewikkeld. Een sterke afweerreactie kan ook beschermend zijn, vooral vroeg in een infectie. Bij sommige virussen, zoals hiv en cmv, zien we óók niet-gefucosyleerde antistoffen, zonder dat er een te heftige immuunreactie ontstaat. En bij malaria lijken ze zelfs belangrijk voor bescherming. Het probleem ontstaat waarschijnlijk wanneer zo’n krachtige afweerreactie samenvalt met een hoge hoeveelheid virus in het lichaam. Dan kan de reactie uit de hand lopen.

Wat betekent dat voor vaccins en behandelingen?

Deze kennis helpt ons beter begrijpen hoe antistoffen werken. Dat is belangrijk voor toekomstige vaccins en antistoftherapieën. We hebben in ons onderzoek laten zien dat de huidige COVID-19-vaccins een milde en tijdelijke niet-gefucosyleerde reactie geven, vergelijkbaar met een milde infectie. Dat is eigenlijk precies wat je wilt zien: voldoende afweer, zonder een overdreven immuunreactie. Daarnaast kun je in de toekomst misschien veel gerichter antistoffen ontwerpen. Tegenwoordig kunnen we antistoffen uit patiënten isoleren, aanpassen en als therapie teruggeven. Dan kun je bijvoorbeeld kiezen voor sterk activerende antistoffen of juist voor mildere varianten, afhankelijk van het stadium van de ziekte.

Jullie onderzochten ook antistoftherapieën met plasma van herstelde patiënten. Wat leerden jullie daarvan?

Wereldwijd zijn veel studies gedaan met plasma van mensen die COVID-19 hadden doorgemaakt. Sommige studies lieten effect zien, andere juist niet of zelfs een averechts effect. Wij denken dat timing cruciaal is. Als je zulke antistoffen heel vroeg geeft, kunnen ze helpen om het virus onder controle te krijgen voordat de infectie uit de hand loopt. Daar lijken zelfs niet-gefucosyleerde antistoffen te helpen. Geef je ze te laat, dan is het virus vaak al te sterk aanwezig en werkt het veel minder goed. Dat geldt waarschijnlijk ook breder voor infectieziekten: vroeg ingrijpen is meestal effectiever dan proberen ernstige ziekte later nog te corrigeren.

Heeft dit onderzoek ook betekenis buiten COVID-19?

Zeker. We zien vergelijkbare afweerreacties inmiddels ook bij andere infectieziekten, zoals RSV en malaria. Vooral bij RSV onderzoeken we nu met anderen of die sterke antistofreacties een rol spelen bij ernstig zieke jonge kinderen. Daarnaast helpt deze kennis ons om beter voorbereid te zijn op toekomstige pandemieën. We begrijpen nu veel beter hoe verschillend antistoffen zich kunnen gedragen, en hoe belangrijk timing en type afweerreactie zijn bij infectieziekten.

En als er een nieuwe pandemie komt? 

Dan zijn we technisch veel verder dan aan het begin van de vorige pandemie. We kunnen tegenwoordig veel sneller antistoffen karakteriseren en gericht ontwikkelen. We zijn absoluut beter voorbereid.