Nieuwe aanknopingspunten voor behandeling van post-COVID

Prof. dr. Anke-Hilse Maitland (UMC Groningen) onderzocht met dr. Kornel Golebski (Amsterdam UMC) hoe cellen uit neus en bloed zich gedragen bij mensen met langdurige klachten na COVID-19. Dat leverde mogelijke aanknopingspunten op voor toekomstige behandelingen.

Hoe begon dit onderzoek?

Toen de pandemie begon, lag de focus vooral op acute COVID. De vraag was: kunnen we modellen ontwikkelen waarmee we beter begrijpen wat er in het lichaam gebeurt en waarop we ook behandelingen kunnen testen? Daarvoor hebben we zogenoemde in vitro modellen ontwikkeld: celmodellen die zijn opgebouwd uit materiaal van patiënten zelf. We gebruikten daarbij niet alleen cellen uit de neus, maar ook immuuncellen uit bloed. Terwijl het project liep, verschoof de aandacht steeds meer van acute COVID naar post-COVID. Uiteindelijk hebben we vooral gekeken naar mechanismen die mogelijk een rol spelen bij langdurige klachten.

Waarom onderzochten jullie juist cellen uit de neus?

Dat had deels praktische redenen. Cellen uit de longen verzamelen is veel ingrijpender. Maar er was ook een inhoudelijke reden: de bovenste luchtwegen zijn de plek waar het virus het lichaam binnenkomt. We wilden weten of we daar veranderingen konden zien bij mensen met post-COVID. En dat bleek inderdaad zo te zijn. De cellen van post-COVID-patiënten gedroegen zich anders dan die van gezonde mensen of van mensen die wel COVID hadden gehad maar volledig waren hersteld.

Wat zagen jullie precies?

Bij een deel van de patiënten zagen we dat de beschermlaag van de epitheelcellen in de neus minder goed functioneerde. Die cellen sluiten normaal heel strak op elkaar aan, maar bij sommige post-COVID-patiënten werkte die barrière minder goed. Daardoor kunnen stoffen zoals luchtverontreiniging, allergenen of ziekteverwekkers makkelijker binnendringen en een reactie uitlokken. Dat lijkt op wat we ook bij sommige allergiepatiënten zien. Daarnaast zagen we dat het immuunsysteem bij een deel van de patiënten actief bleef, terwijl zo’n reactie normaal gesproken weer afneemt zodra een infectie voorbij is. Bij deze mensen bleef het afweersysteem ontstekingsstoffen produceren, wat wijst op een aanhoudende activatie van het immuunsysteem.

Dat was dus niet bij alle post-COVID-patiënten hetzelfde?

Nee, dat is misschien wel een van de belangrijkste inzichten. We zagen die afwijkingen niet bij alle patiënten. Dat past bij het idee dat post-COVID waarschijnlijk niet 1 ziekte is, maar dat er verschillende mechanismen kunnen spelen. Bij de ene patiënt lijkt vooral die verstoorde beschermlaag belangrijk, terwijl bij een ander juist het immuunsysteem ontregeld blijft. Daarom denk ik dat we in de toekomst veel meer naar gepersonaliseerde behandeling moeten. Bij patiënten met een verstoorde beschermlaag zouden bijvoorbeeld behandelingen gericht op allergieën misschien kunnen helpen. Maar zover zijn we nog niet; eerst moeten we beter begrijpen wat er bij een individuele patiënt precies misgaat.

Jullie ontdekten ook een eiwit dat een rol lijkt te spelen? 

Ja, we vonden dat het eiwit SMURF1 verhoogd was bij een deel van de patiënten. Dat hing samen met afwijkingen die we op CT-scans van de longen zagen. We weten nog niet precies waarom dat zo is, maar het gaf wel een mogelijk aanknopingspunt voor vervolgonderzoek. Inmiddels onderzoeken we samen met Health~Holland en Novartis of een bestaande SMURF1-remmer effect heeft.

Gaan jullie dat testen bij patiënten? 

Nee, we testen die remmer eerst in dezelfde celmodellen die we hebben ontwikkeld. We willen eerst begrijpen wat er biologisch gebeurt als je SMURF1 afremt. Daarbij kijken we bijvoorbeeld of immuuncellen rustiger worden en of ontstekingsstoffen afnemen. Pas als je daar duidelijke aanwijzingen voor hebt, kun je nadenken over onderzoek bij patiënten.

De celmodellen blijven dus van belang?

Ja, want daarmee kun je heel gericht onderzoeken wat er in specifieke patiëntgroepen gebeurt. Deze modellen zijn ontwikkeld voor post-COVID en maken gebruik van cellen van individuele patiënten. Daardoor kunnen we biologische afwijkingen koppelen aan klachten en medische gegevens van diezelfde persoon. Dat is hard nodig, juist omdat post-COVID zo verschillend verloopt. Dit soort modellen kunnen bovendien helpen om minder afhankelijk te worden van dierproeven.

Loopt er nog meer vervolgonderzoek?

Ja, we zijn nu bezig met een nieuwe studie bij een andere groep post-COVID-patiënten. Onze eerste studie draaide namelijk om mensen die aan het begin van de pandemie ernstig ziek waren door COVID. We gaan nu kijken naar mensen die na milde COVID toch langdurig klachten houden. We verzamelen opnieuw neusuitstrijkjes en onderzoeken of we dezelfde afwijkingen terugzien als in de eerdere groep patiënten. Daarnaast loopt een klinische studie met een behandeling die gericht is op het microbioom.

Verwacht je dat deze inzichten ook relevant zijn voor andere postinfectieuze aandoeningen?

Het zou goed kunnen dat vergelijkbare processen optreden na andere luchtweginfecties.  Als blijkt dat een verstoorde beschermlaag of een ontregelde afweerreactie ook daar een rol speelt, dan kunnen vergelijkbare behandelingen misschien breder toepasbaar zijn.

Wat is volgens jou de belangrijkste opbrengst van dit project?

Dat we mechanismen hebben gevonden die mogelijk bijdragen aan post-COVID én dat we modellen hebben ontwikkeld waarmee we die processen verder kunnen onderzoeken. We zijn er nog niet; dit is echt fundamenteel onderzoek. Maar het geeft wel richting aan vervolgonderzoek en mogelijke toekomstige behandelingen. Dat is erg welkom, juist omdat er bij post-COVID nog zoveel vragen onbeantwoord zijn.