'Wij willen dementie voorkómen'
MODEM: Mechanisms Of DEMentia
‘Dementie ontstaat lang voordat iemand voor het eerst klachten ervaart’, zegt prof. dr. Guus Smit, moleculair neurobioloog (Vrije Universiteit Amsterdam). Hij is coördinator van het consortium MODEM: Mechanisms Of DEMentia, waarmee invulling wordt gegeven aan het werkpakket Fundamenteel onderzoek van het Onderzoeksprogramma Dementie van ZonMw. Smit: ‘Hersenonderzoekers stuiten soms bij toeval op sporen van een voorstadium van dementie bij mensen die vroeg zijn overleden. Zij waren nog gezond en stonden vol in het leven. En toch treffen we in hun hersenen al de typische Alzheimereiwitten aan. De ziekte voltrekt zich geleidelijk. Pas in een gevorderd stadium beginnen de eerste klachten.’
Onderzoekers tasten in het duister
Het consortium krijgt in eerste instantie 4 jaar lang subsidie van ZonMw voor onderzoek naar de oorzaken van dementie. Hun doel is vooral om dementie te voorkómen. Zij concentreren zich met name op de ziekte van Alzheimer en fronto-temporale dementie (FTD). Smit: ‘Je moet eerst weten hoe de ziekte ontstaat. Dat is nog onbekend. Ontstaan de typische eiwit-ophopingen van amyloïd en tau bij Alzheimer bijvoorbeeld omdat zenuwcellen niet goed meer functioneren? Of functioneren de zenuwcellen niet goed omdat zich daar eiwitten hebben opgehoopt? Waarom hebben sommige mensen eiwitophopingen, maar géén geheugenverlies? Wat is de rol van zenuwcelnetwerken, ontstekingsreacties en bloedvatschade? We onderzoeken het allemaal binnen het consortium MODEM.’
‘Je moet eerst weten hoe de ziekte ontstaat. Dat is nog onbekend.'
Op zoek naar samenhang
De 20 onderzoekers binnen MODEM (met hun promovendi en post-docs) zijn elk expert op hun eigen gebied. Smit: ‘En het leuke is: we zijn het niet altijd met elkaar eens. We geloven allemaal in het belang van een ander stukje van de puzzel. Precies dáárom vormen wij met elkaar dit consortium. Het gaat om connecting the dots, de samenhang tussen schijnbaar verschillende processen. Daar gaan wij naar zoeken. Want die samenhang moet er zijn. Dat kan niet anders.’
4 onderzoekslijnen
Het consortium MODEM doet fundamenteel onderzoek. Er zijn 4 pijlers:
- Humane modellen van hersencellen en ‘minihersenen’
- Diermodellen
- Beeldvormende technieken en bloed/hersenbarrière
- Data en onderzoeksgegevens (biomarkers)
Minihersenen maken wellicht een persoonlijke aanpak mogelijk
Binnen het consortium leidt moleculair neurobioloog professor Elly Hol (UMC Utrecht) de onderzoekslijn neuron-glia interacties: de interacties tussen zenuwcellen en ondersteunende cellen. Ze vertelt: ‘Je kunt huidcellen van patiënten terugbrengen naar een embryonale stamcel. Van deze stamcellen maken wij dan weer hersencellen (neuronen en glia) en ‘minihersentjes’ in een kweekbakje. Zo bootsen wij de ziekte na en kunnen wij via een omweg de cellen van levende patiënten bestuderen én screenen op de werking van medicijnen. Het is een revolutionaire nieuwe techniek die in de toekomst wellicht een vorm van personalised medicine mogelijk maakt.’
Onderzoek in muismodellen en hersenen van de Hersenbank
De onderzoekers doen hun studies tevens in muismodellen én in de hersenen van de Hersenbank (postmortem-onderzoek). Hol: ‘Het geheugen kun je niet testen op minihersenen in een kweekbakje. Daarvoor grijpen wij in deze onderzoekslijn terug op muismodellen die dezelfde risicogenen bij zich dragen als de patiënt. We laten de muizen geheugentaken uitvoeren, zoals voedsel zoeken in een doolhof. Kunnen ze dat beter als ze bijvoorbeeld de medicijnen hebben gekregen die in minihersenen effectief zijn gebleken? Ook onderzoeken we hersenen van patiënten die deze na overlijden hebben afgestaan voor onderzoek. We bekijken alles van meerdere kanten. Zo krijgen we een zo compleet mogelijk beeld.’
Beeldvormende technieken krijgen netwerken en bloedstromen in beeld
Er is een onderzoekslijn Beeldvorming. Smit: ‘Met geavanceerde MRI-technieken brengen we de activiteit van neurale netwerken en bloedstromen in beeld. En we hebben de beschikking over een extreem gevoelige Whole body PET-scanner waarmee we meerdere ziekte-gerelateerde eiwitten in 1 keer kunnen detecteren. Zo krijgen we meer gegevens over de onderlinge samenhang, met minder belastend onderzoek voor de patiënt. Van deze scanners bestaan er slechts 8 wereldwijd.’ Beeldvormende technieken helpen ook de bloed-hersenbarrière en bloedvaten in detail te bestuderen. Smit: ‘Hier ligt een kans om in de toekomst een vroege diagnose van specifieke vormen van dementie vast te stellen.’
Biomarkers zoeken om vroeg afwijkingen te ontdekken
Hoe vroeger je ingrijpt, hoe groter de kans dat je dementie voorkomt. Binnen de onderzoekslijn Data en onderzoeksgegevens wordt in het consortium MODEM gezocht naar biomarkers: eiwitten in bloedplasma of ruggenmergvloeistof waaraan je vroege afwijkingen kunt aflezen. Smit ‘Wereldwijd is er in de loop der jaren een grote hoeveel data over mogelijke biomarkers verzameld. Wij gaan bestaande en nieuwe data bij elkaar brengen en analyseren. Zo hopen wij in de toekomst de patiënt van morgen vandaag al te herkennen.’
Tot nu toe slechts aangrijpingspunten
Guus Smit is hoopvol over de toekomstige ontwikkelingen. Tegelijkertijd waarschuwt hij voor al te hoge verwachtingen. ‘Tot nu toe is het nog niet gelukt om mensen met dementie te genezen’, zegt hij. ‘Wel muizen, mits we ze in een heel vroeg stadium gentherapie geven, nog vóórdat er sprake is van geheugenverlies. Dan kan je roepen: “We kunnen een muis met Alzheimer genezen!” Maar je kunt een eenvoudig ziektemodel van een muis niet zomaar vergelijken met Alzheimer in mensen. Onze bevindingen in cel- en muismodellen vormen slechts het gereedschap voor beter begrip over de ziekte en voor de ontwikkeling van nieuwe therapie. MODEM stelt ons in staat om veel kennis bijeen te brengen. Dat biedt een solide vooruitzicht op nieuwe therapieën. Maar we zijn er nog niet.’
Meerdere hypotheses over ontstaan van de ziekte van Alzheimer
Elly Hol onderzoekt bepaalde eiwitten in zogenoemde gliacellen die tussen de zenuwcellen liggen. Hol: ‘Gliacellen verzorgen de zenuwcellen. Wij denken dat ze bij mensen met Alzheimer de eiwitophopingen proberen op te ruimen. Omdat dit niet lukt, ontstaat er een chronische ontsteking. Zenuwcellen worden niet goed meer verzorgd en sterven af.’
Guus Smit daarentegen richt zijn pijlen op zenuwcelnetwerken. ‘Bij muizen met een gen voor de ziekte van Alzheimer, zien we in bepaalde gebieden al heel vroeg afwijkende hersenactiviteit ontstaan. Het lijkt op epilepsie. Collega-neurologen in de kliniek herkennen dit beeld bij hun patiënten.’
Aandacht voor individuele verschillen
Een chronische ontsteking en ontregeling van netwerken zijn slechts 2 van de vele hypothesen over het ontstaan van dementie. Smit: ‘Waarschijnlijk verdienen al deze mogelijke oorzaken een plekje in de etalage. Er zijn meerdere soorten dementie, en zelfs binnen 1 vorm van dementie zijn er verschillen. Waarom krijgt bijvoorbeeld de ene patiënt als eerste spraakproblemen en de ander geheugenproblemen? We moeten beter begrijpen waar verschillende vormen van dementie hun oorsprong vinden.’
Colofon
Tekst: Riëtte Duynstee
Eindredactie: ZonMw