Onderzoek naar redenen en oorzaken van oversterfte in de coronacrisis

Maarten Cuypers
Radboudumc

De COVID-19 pandemie heeft veel impact gehad op de samenleving en gezondheid van burgers, en op mensen met een verstandelijke beperking in het bijzonder. Syndromen die een verstandelijke beperking veroorzaken en het hebben van een algeheel meer kwetsbare gezondheid hebben bijgedragen aan meer ernstige ziekte en sterfte als gevolg van COVID-19. Maar ook sterfte door andere oorzaken zijn tijdens de COVID-19 pandemie sterker toegenomen onder mensen met een verstandelijke beperking dan in de rest van de bevolking. Er zijn al onderzoeken verricht naar de mogelijke verklaringen voor deze verschillen in sterfte, maar tot nu toe konden deze onderzoeken niet beschikken over test- en vaccinatiegegevens. Voor een zo compleet mogelijk beeld is onderzoek met deze basale variabelen essentieel.

Karin Hek
NIVEL

In dit project wordt de rol van COVID-19 vaccinaties bij oversterfte onderzocht. Er wordt rekening gehouden met belangrijke factoren zoals de medische voorgeschiedenis van mensen. Hiervoor worden gegevens uit elektronische patiëntendossiers van huisartsen van ongeveer 8% van de Nederlanders gebruikt. Deze gegevens worden gekoppeld op patiëntniveau aan gegevens over COVID-19 vaccinatie, COVID-19 testen, doodsoorzaken en persoonsgegevens. De geobserveerde sterfte in 2021 onder mensen die wel en mensen die niet gevaccineerd zijn wordt vergeleken met de verwachte sterfte. Hierbij wordt onderscheid gemaakt naar type vaccin, aantal vaccinaties, medische geschiedenis, kwetsbaarheid (bij ouderen) en sociaal demografische kenmerken.

Frits Rosendaal
LUMC

De oversterfte tijdens en na de corona-epidemie kan verscheidene oorzaken hebben: de ziekte zelf, maar mogelijk ook uitgestelde zorg en de maatregelen van de overheid. De oversterfte houdt nog steeds aan, wat komt omdat mensen nog steeds Covid-19 krijgen, maar wat ook kan komen door langdurige gevolgen van de ziekte, of eerder uitgestelde zorg voor andere aandoeningen. Grote landelijke en regionale gegevensbestanden van het CBS, huisartsen en ziekenhuizen zullen worden geanalyseerd door een multidisciplinair team, waarbij gekeken wordt naar sterfte, ziekenhuisopnames, medicatie, doorgemaakte Covid-19, vaccinatie, maar ook naar de invloed van al bestaande aandoeningen, socio-economische factoren en regio, met een focus op hart- en vaatziekten.

Rosan van Zoest 
ahti

Tijdens de COVID-19 pandemie was er sprake van oversterfte. Een pragmatische manier om meer zicht te krijgen op onderliggende mechanismen is door te identificeren welke populatiegroepen harder geraakt worden door de pandemie, zowel t.a.v. ziekte als overlijden. Deze observaties kunnen vervolgens worden afgezet tegen de verwachte sterfte op basis van historische data. Hiermee kan een inschatting worden gemaakt van 'oversterfte' in verschillende groepen binnen de Nederlandse bevolking. In dit project zullen inzichten gegenereerd worden t.a.v. oversterfte en COVID-19 gerelateerde ziekte voor verschillende subgroepen binnen de populatie, op basis van demografische kenmerken (leeftijd, geslacht), sociaal-economische kenmerken (inkomen, achtergrond) en een immuniteitsinschatting voor Corona (als gevolg van eerder doorgemaakte infectie of vaccinatie).

Torsten Kleinow
UvA

De effecten van de COVID-19 pandemie waren gedurende 2020 en 2021 het ernstigst, en leidden tot een substantiële stijging van de waargenomen sterfte in Nederland. In dit project wordt voor verschillende doodsoorzaken het verband onderzocht tussen oversterfte en kenmerken zoals socio-economische variabelen, vaccinatie- en buurtinformatie. Voor iedere te analyseren doodsoorzaak wordt een pre-pandemische sterftekans gedefinieerd die afhankelijk is van sociaal-economische variabelen. Door die te gebruiken als basis voor sterfte tijdens te pandemie, kunnen betrouwbare schattingen gemaakt worden van COVID-gerelateerde oversterfte, en bepaald worden in hoeverre die gerelateerd is aan socio-economische factoren. Vervolgens worden survivalmodellen en andere statistische methoden toegepast om te bepalen welke factoren de grootste impact hebben gehad op de oversterfte.

Annemarie de Boer
UMC Utrecht

De hoger dan verwachte sterftecijfers tijdens de pandemie blijven -althans gedeeltelijk- onverklaard. In deze studie wordt de rol van COVID-19 vaccinatie in de waargenomen oversterfte verder opgehelderd. Eerdere analyses, gebaseerd op Cox-regressie, konden een oorzakelijke rol van COVID-19 vaccinatie niet aantonen, maar konden de mogelijkheid niet uitsluiten dat de resultaten vertekend konden zijn door prognostische verschillen tussen gevaccineerde en niet-gevaccineerde mensen. Dit project past een recent ontwikkelde methode op basis van een 'self-controlled case series' toe. Deze methode is speciaal ontworpen om de sterfte op korte termijn na COVID-19 vaccinatie te kwantificeren. Bovendien is het mogelijk om sterfterisico's op korte termijn tussen subgroepen te vergelijken.

Liesbeth de Wreede 
LUMC

Tijdens de Covid-19-pandemie zijn er meer mensen overleden dan verwacht op grond van historische overlijdensgegevens. Deze oversterfte is voor een groot deel te verklaren door infecties met Covid-19 maar andere oorzaken spelen ook een rol. In dit onderzoek wordt met behulp van een geavanceerd model onderzocht wat die oorzaken waren en welke bevolkingsgroepen het grootste risico liepen. De hele Nederlandse bevolking van 65 jaar en ouder in 2020-2021 wordt meegenomen. Er wordt onderzocht wat het verschil in oversterfte is tussen mensen die wel en niet geïnfecteerd, en wel en niet gevaccineerd waren. Ook wordt onderzocht welke doodsoorzaken vaker of juist minder vaak voorkwamen dan normaal.

Pieter van Baal
Erasmus Universiteit

De Covid-19-pandemie heeft een onevenredige impact gehad op de sterfte van personen met een lage sociaaleconomische status. In hoeverre deze ongelijke impact afhangt van verschillen in vaccinatiegraad en reeds bestaande verschillen in gezondheid is onduidelijk. In dit project zal a) de interactie ingeschat worden tussen reeds bestaande verschillen in gezondheid, vaccinatie en sociaal-economische status met betrekking tot covid-19-mortaliteit b) een simulatiemodel ontwikkeld worden om schattingen te genereren van verloren levensjaren als gevolg van covid-19- sterfte naar sociaal-economische status in diverse scenario's c) de uitkomsten van de scenario's in termen van verloren levensjaren en hun sociaal economische verdeling vergeleken worden.

Eline van den Broek
Amsterdam UMC

Trends in andere landen laten zien dat een groot deel van de oversterfte in 2020 en 2021 werd veroorzaakt door hypertensie en hartaandoeningen. In Nederland heeft de Nederlandse Vereniging voor Cardiologie (NVVZ) een rapport gepubliceerd waarin wordt geconcludeerd dat de pandemie een grote impact heeft gehad op de gehele cardiologische zorgketen, inclusief de acute zorg. De auteurs suggereerden dat dwingende maatregelen van de overheid en zorginstellingen, tekorten aan materiaal en apparatuur, beperktere keuzemogelijkheden in de huisartsenzorg en de angst van patiënten om gebruik te maken van de zorg onder meer de belangrijkste oorzaken waren van aanzienlijk gezondheidsverlies. Het blijft onduidelijk welk deel van de oversterfte kan worden verklaard door uitgestelde diagnose en zorgbehandeling bij patiënten met hypertensie en hartaandoeningen. Deze studie zal de gezondheidsverliezen van uitgestelde zorg inschatten, analyseren in hoeverre gezondheidsverliezen hebben geleid tot sterfte.

Voorzitter

prof.dr. L.J. (Louise) Gunning-Schepers

Leden

 prof. dr. M. (Marijn) de Bruin
prof. dr. S. (Saskia) le Cessie
prof. dr. R.H.H. (Rolf) Groenwold
prof. dr. E. (Eelko) Hak
dr. H.J. (Dika) Luijendijk
prof. dr. A.E (Anton) Kunst
dr. A. (Anja) Schreijer

Voorzitter
De heer prof. dr. R. (Robert) Verheij

Vicevoorzitter
De heer prof. dr. K. (Koos) van der Velden

Leden
Mevrouw prof. dr. A. (Agneta) Fischer
De heer prof. dr. A. (Arfan) Ikram (tot 1 augustus 2022)
Mevrouw dr. D. (Dianne) de Korte-de Boer
De heer prof. dr. E. (Eelco) Hak
Mevrouw dr. E. (Eline) van den Broek-Altenburg
De heer prof. dr. F. (Frans) van Poppel
De heer drs. H. (Hidde) Boonstra
De heer dr. J. (Jan) von der Thüsen
De heer prof. dr. K. (Koos) van der Velden
De heer prof. dr. N. (Niek) Klazinga
De heer prof. dr. P. (Pieter) van Baal
De heer prof. dr. R. (Rein) Houben
De heer prof. dr. R. (Ronald) Meester

• Samenvatting van de voorzitter over de eerste vergadering 
• Notulen eerste vergadering van de klankbordgroep

• Notulen tweede vergadering van de klankbordgroep

• Samenvatting van de voorzitter over de derde vergadering
• Notulen derde vergadering van de klankbordgroep

• Samenvatting van de voorzitter over de vierde vergadering
• Notulen vierde vergadering van de klankbordgroep

Om zo snel als mogelijk onderzoek naar oversterfte te kunnen laten starten, heeft een programmacommissie van onafhankelijke experts een onderzoeksagenda opgesteld met kennishiaten die zijn gecategoriseerd in drie lijnen.

Onderzoeksagenda oversterfte in Nederland

• Lijn 1 bestaat uit een systematische literatuuranalyse met internationale vergelijking die wordt uitgevoerd door Cochrane Netherlands.
• Lijn 2 bestaat uit onderzoek met beschikbare onderzoeks- en zorgdata. Een lijst met alle 11 gehonoreerde onderzoeken kunt u hier vinden. Het betreffen relatief korte onderzoeken met een looptijd van 6 maanden.
• Binnen lijn 3 wordt met data van het RIVM en GGD’en, zoals vaccinatie- en testdata, onderzoek gedaan.

• Voor de subsidieoproep ‘Oversterfte in Nederland in de periode 2020-2021_lijn 2’ zijn 13 aanvragen ontvangen, waarvan 12 ontvankelijk verklaard. Dit betekent dat er 12 aanvragen zijn beoordeeld op de van te voren benoemde criteria relevantie en kwaliteit.
• Elke aanvraag is door twee commissieleden onafhankelijk van elkaar beoordeeld, als eerste stap in de beoordeling. Dit is neergelegd in een beoordelingsrapport.
• Vervolgens zijn alle aanvragen met bijbehorende beoordelingsrapporten in de commissievergadering besproken.
• Het oordeel van de commissie wordt gebaseerd op de beoordelingsrapporten en de inhoudelijke discussie tijdens de commissievergadering. Hierbij zijn er twee opties mogelijk:
  • Honoreren: Deze aanvragers ontvangen een toekenningsbrief. De commissie kan nog aanbevelingen meegeven ter verbetering van het project.
  • Wederhoor: de aanvrager ontvangt aanvullende vragen van de commissie en krijgt schriftelijk de gelegenheid om op de vragen te reageren.
• De commissie heeft tijdens de beoordelingsvergadering op 27 oktober 2022 geadviseerd om 5 aanvragen direct te honoreren. De overige 7 aanvragers zijn uitgenodigd voor wederhoor en hebben kritiekpunten van de commissie ontvangen om op te reageren. De commissie heeft het wederhoor van deze aanvragen besproken tijdens de tweede beoordelingsvergadering op 1 december 2022. Hierbij heeft elk commissielid zich voorbereid op alle aanvragen, tenzij er sprake was van een mogelijk persoonlijk belang. Tijdens deze vergadering hebben de commissieleden advies gegeven om nog 5 aanvragen te honoreren. ZonMw heeft dit advies overgenomen en 10 aanvragen gehonoreerd.
• Van de overige twee aanvragen is er één afgewezen vanwege onvoldoende kwaliteit, waarbij de relevantie als ‘zeer relevant’ werd vastgesteld. De laatste aanvraag is op 21 december gehonoreerd na een aanvullend gesprek met leden van de commissie. Met deze laatste honorering komt het aantal gehonoreerde projecten op 11 te staan.

De onderlinge weging van relevantie en kwaliteit is gedaan aan de hand van onderstaande prioriteringsmatrix. Om tot honorering over te gaan moet het kwaliteitsoordeel ‘goed’ of ‘zeer goed’ zijn en het relevantieoordeel ‘relevant’ of “zeer relevant”. Ter verduidelijking: alleen de aanvragen die met een beoordeling in de blauwe velden vallen, zijn gehonoreerd.

De voorstellen zijn beoordeeld door een onafhankelijke programmacommissie, die bestaat uit experts uit het veld. Zie hier de samenstelling van de commissie. De commissieleden, die door het ZonMw-bestuur zijn benoemd, nemen op persoonlijke titel deel aan de commissie als deskundigen vanuit hun specifieke achtergrond. Bij de samenstelling van de commissie is rekening gehouden met verschillende expertisegebieden: demografie, gedrag, statistiek, epidemiologie, geriatrie en gezondheid.

De commissieleden hebben bij het aanvaarden van hun functie verklaard bij hun werkzaamheden de ZonMw Code Persoonlijke Belangen na te leven en te respecteren. Commissieleden die een mogelijk persoonlijk belang bij een aanvraag hebben, beoordelen de aanvraag niet en nemen geen deel aan de vergadering wanneer deze aanvraag wordt behandeld. De belangen zijn voorafgaand aan het hele beoordelingsproces zorgvuldig in kaart gebracht.

Hier is ruimte voor geboden. De relevantie van dit onderwerp is benoemd en er is mogelijkheid voor gecreëerd in het onderzoeksprogramma. Aan het begin van het deelprogramma oversterfte is een onderzoeksagenda opgesteld. Deze agenda brengt de verschillende kennishiaten omtrent oversterfte in kaart. Het is opgesteld in overeenstemming tussen de programmacommissie, onderzoekers van het CBS en RIVM en leden van de klankbordgroep. In deze onderzoeksagenda is als kennishiaat beschreven: ‘wat zijn (modificeerbare) determinanten van de (verschillen in) oversterfte gerelateerd aan vaccinatie (type vaccinatie, vaccinatie gedrag, beloop van vaccinatiegraad, complicaties van vaccinaties, opzet van vaccinatie- en booster programma)’.

Er zijn op dit moment geen voorstellen gehonoreerd die kijken naar vaccinatie en oversterfte omdat geen van de ingediende voorstellen voldeed aan de gestelde kwaliteitseisen. In de periode dat de subsidieoproep ‘Oversterfte in Nederland in de periode 2020-2021_lijn 2’ open stond, was de vaccinatie- en positieve testdata van het RIVM en GGD'en nog niet toegankelijk voor het uitvoeren van onafhankelijk onderzoek. Bij de 11 recent gehonoreerde onderzoeken gebruikt men de in oktober/ november 2022 beschikbare en toegankelijke (zorg) data. Op 18 november 2022 is de data van het RIVM en GGD'en toegankelijk geworden. In de subsidieoproep ‘Oversterfte in Nederland in de periode 2020-2021_lijn 3’ is het mogelijk om gebruik te maken van deze data om oversterfte te onderzoeken.

Tijdens de COVID-19 pandemie zijn meer mensen overleden dan verwacht. Op verzoek van het ministerie van VWS heeft ZonMw daarom een verdiepend onderzoekstraject opgezet naar de oorzaken van deze oversterfte. Onderzoeksresultaten kunnen bijdragen aan het voorkomen of verminderen van oversterfte tijdens een volgende pandemie. De programmacommissie van onafhankelijke experts heeft een onderzoeksagenda opgesteld met kennishiaten die zijn gecategoriseerd in drie lijnen.

Onderzoeksagenda oversterfte in Nederland

• Lijn 1 bestaat uit een systematische literatuuranalyse met internationale vergelijking die wordt uitgevoerd door Cochrane Netherlands.
• Lijn 2 bestaat uit onderzoek met beschikbare onderzoeks- en zorgdata. Een lijst met alle 11 gehonoreerde onderzoeken kunt u hier vinden. Het betreffen relatief korte onderzoeken met een looptijd van 6 maanden.
• Binnen lijn 3 wordt met data van het RIVM en GGD’en, zoals vaccinatie- en testdata, onderzoek gedaan.

Om zo snel als mogelijk onderzoek naar oversterfte te kunnen laten starten is de onderzoeksagenda gecategoriseerd in drie lijnen’. De onderzoeksagenda is gevormd op basis van de onderzoeksvragen die naar voren kwamen in gesprekken tussen de programmacommissie en experts uit het veld. Dit zijn de onderzoekers van het CBS en het RIVM die onderzoek doen naar oversterfte, en de leden van de klankbordgroep die dit onderzoek begeleiden. De experts zijn gevraagd om kennisvragen en onderzoeksonderwerpen aan te leveren. Daarnaast heeft de programmacommissie zelf geïnventariseerd welke onderwerpen vallen onder haar taakopdracht.

Sinds 15 december 2022 stond de subsidieoproep voor lijn 3 van de onderzoeksagenda open. Binnen lijn 3 wordt onderzoek gefinancierd die gebruik maakt van vaccinatie- en positieve testdata van het RIVM en GGD'en. Recent is deze data toegankelijk geworden voor het uitvoeren van onafhankelijk onderzoek. Binnen deze subsidieoproep wordt vooral gefocust op onderbouwing van de kwaliteit van de data, toepassing van andere modellen, correctie voor andere co-variabelen en andere tijdsframes omtrent follow-up. Deze onderzoeken zijn wat groter van opzet, met een budget van maximaal 100.000 euro en een looptijd van 9 maanden. Onderzoekers konden hun aanvraag voor de subsidieoproep ‘Oversterfte in Nederland in de periode 2020-2021_lijn 3’ indienen tot dinsdag 31 januari 2023.

In de recent gepubliceerde subsidieoproep wordt gefocust op lijn 3 van onderzoeksagenda. In deze ronde wordt onafhankelijk onderzoek met vaccinatiegegevens van het RIVM en positieve testuitslagen van de GGD mogelijk gemaakt. Op 18 november 2022 is in een kamerbrief over COVID-19 uitgelegd dat deze data vanaf januari 2023 toegankelijk is voor onafhankelijke onderzoekers. Tijdens de voorgaande subsidieronde (lijn 2) was deze data nog niet toegankelijk.

Bron: CBS
Voor het verkrijgen van toegang tot de vaccinatiedata dienen onderzoekers een aanvraag in bij het CBS. Op grond van artikel 41 CBS-wet is de directeur-generaal van de statistiek bevoegd ten behoeve van statistisch of wetenschappelijk onderzoek onderzoekers toegang te geven tot een verzameling van gegevens. Hierbij heeft het CBS de wettelijke verplichting om maatregelen te nemen om herkenning van afzonderlijke personen, huishoudens, ondernemingen of instellingen te voorkomen. Op grond van artikel 42 CBS-wet willigt de directeur-generaal een verzoek om toegang op grond van artikel 41 CBS-wet slechts in, indien de verzoeker naar het oordeel van de directeur-generaal voldoende maatregelen heeft getroffen om te voorkomen dat de verzameling van gegevens voor andere doeleinden dan statistisch of wetenschappelijk onderzoek wordt gebruikt. Voor het verkrijgen van toegang tot de remote access omgeving van het CBS is het noodzakelijk dat onderzoeksinstellingen over een machtiging beschikken (Aanvraag toegang microdata (cbs.nl)).

ZonMw heeft verschillende onderzoeken naar coronavaccinatie bij immuungecompromitteerden uitgezet. Deze onderzoeken zijn in aanvulling op vaccinatieonderzoeken van het RIVM, vaccinproducenten en internationale onderzoekers en organisaties. Binnen het deelprogramma vaccinstudies is begin 2021 een netwerk van 8 studies gestart naar de optimale inzet van COVID-19-vaccins bij patiënten met een verstoord of minder goed werkend immuunsysteem (immuungecompromitteerden). Resultaten hiervan zijn in verschillende adviezen van de Gezondheidsraad meegenomen en hebben daarmee bijgedragen aan het vaccinatiebeleid in Nederland. Resultaten hebben o.a. laten zien dat deze patiënten veilig gevaccineerd kunnen worden en dat een aantal patiëntengroepen na vaccinatie een goede antistofrespons heeft. Deze patiënten zijn na twee vaccinaties voldoende beschermd tegen de ernstige gevolgen van een COVID-19 infectie.

Daarentegen zijn er verschillende patiëntgroepen bij wie twee vaccinaties tegen COVID-19 nog onvoldoende effect heeft. Deze patiënten maken onvoldoende of geen antistoffen en afweercellen aan en zijn daardoor onvoldoende beschermd tegen COVID-19. Extra aanvullende vaccinaties zorgen bij een aantal van deze patiënten voor een betere bescherming. Momenteel vindt er vervolgonderzoek plaats naar het effect van herhaalde boosters en duurzame bescherming middels vaccinatie in deze kwetsbare groepen patiënten. Daarbij werken de 8 studies samen met het RIVM en worden er geharmoniseerde protocollen gebruikt in de uitvoering van het onderzoek die overstijgende analyses mogelijk maken. Hiermee hopen de onderzoekers ook meer inzicht te krijgen in de correlaten van (langdurige) bescherming door vaccinatie.

Pieter Omtzigt heeft op 1 december 2021 met een motie de regering verzocht zo snel mogelijk wetenschappelijk onderzoek te laten starten naar redenen en oorzaken van oversterfte in 2020-2021. Op een aantal manieren wordt dit dus momenteel onderzocht.

Bron: CBS
Het CBS ontvangt maandelijks vaccinatiegegevens uit CIMS, het Covid Informatie en Monitorings Systeem van het RIVM waarin recente wijzigingen zijn doorgevoerd. Daarmee wordt een actueel beeld verkregen van veranderingen die zich in de database hebben voorgedaan. Zoals in de Data Protection Impact Assessment (DPIA) staat omschreven worden in de database met vaccinatiegegevens regelmatig veranderingen doorgevoerd. Dit gebeurt bijvoorbeeld als mensen een nieuwe vaccinatie hebben gekregen of mensen hun toestemming voor het gebruik van hun gegevens voor onderzoek hebben aangepast. Door de bestanden iedere maand met elkaar te vergelijken wordt inzichtelijk welke veranderingen zijn opgetreden door de tijd (inclusief het overlijden van mensen).

Bron: CBS
De variabelen die de vaccinatiedata bevatten zijn beschreven in een Data Protection Impact Assessment (DPIA), levering COVID-19-vaccinatiegegevens door RIVM aan het CBS en zijn identiek aan de variabelen die in 2022 voor het onderzoek naar oversterfte door het RIVM en het CBS zijn gebruikt. Het gaat daarbij om: BSN, geslacht, geboortejaar, vaccinnaam, vaccinatiedatum, vaccinbatch, toedienende instantie, boostercode en rangnummer. In de microdatacatalogus van het CBS zijn specificaties van de data die het CBS beschikbaar heeft opgenomen (Catalogus microdata (cbs.nl)). De vaccinatiehistorie op persoonsniveau kan met andere al bij het CBS aanwezige gegevens zoals eventueel zorggebruik, overlijdensdatum en doodsoorzaak, verrijkt worden. In de CIMS-databestanden zijn ook alle overledenen opgenomen. De recent door het CBS opgestelde DPIA is aangepast om de tekst hierover te verduidelijken.

Bron: CBS
Het CBS beschikt over diverse databronnen die noodzakelijk zijn voor het onderzoek naar oversterfte en stelt deze via de remote access omgeving onder strikte voorwaarden beschikbaar voor wetenschappelijk onderzoek. Het CBS beschikt echter niet over alle mogelijk relevante databronnen die onderzoekers zouden willen gebruiken. Juridische redenen kunnen hieraan ten grondslag liggen. Onderzoekers kunnen wel, onder voorwaarden, hun eigen data inbrengen in de remote access omgeving van het CBS.