Doelmatige inzet van (dure) geneesmiddelen in de neurologie

april 2022

Artikelen

Behandelingen in de neurologie worden wereldwijd toegepast, terwijl er ook vaak nog veel onbekend is over de (neven)effecten. In zowel onderzoeksprojecten als patiëntenregistraties, gesubsidieerd vanuit het GGG-programma, wordt onderzocht hoe het gebruik van geneesmiddelen in dit indicatiegebied kunnen worden verbeterd. In deze sessie worden resultaten van projecten op het gebied van Parkinson, multiple sclerose en cerebrale parese gepresenteerd.

Sessievoorzitter Jean Hermans nam samen met Annemiek Buizer, Eva Strijbis en Rob de Bie de nieuwste uitkomsten van GGG-projecten onder de loep.

Sessievoorzitter:
Drs. Jean Hermans

Sprekers:

Prof. dr. Annemieke Buizer, Amsterdam UMC - locatie VUmc
Drs. Eva Strijbis, Amsterdam UMC - locatie VUmc
Prof. dr. Rob de Bie, Amsterdam UMC - locatie AMC

Sessievoorzitter drs. Jean Hermans in gesprek met de sprekers

Behandeling van kinderen met cerebrale parese

In haar presentatie gaat Annemieke Buizer in op de behandeling van kinderen met cerebrale parese (CP), een aandoening van houding en beweging ten gevolge van een hersenbeschadiging tijdens de vroege ontwikkeling. 2-2,5 per 1000 levend geboren kinderen hebben CP. In Nederland zijn er naar schatting 7200 kinderen met CP en elk jaar komen er 400 nieuwe kinderen bij.
CP is een van de meest voorkomende oorzaken bij kinderen met een fysieke beperking. Het ziektebeeld kent veel verschillende bewegingsstoornissen, waarvan circa 80% wordt gekenmerkt door spasticiteit als belangrijkste bewegingsstoornis. Naast fysieke beperkingen kent de ziekte ook andere problemen, zoals epilepsie en leerproblemen.
Het ziekteverloop is verschillend tussen patiënten en varieert van matig tot ernstig. De aandoening kan niet genezen worden. Patiënten krijgen intensieve multidisciplinaire zorg gericht op het verbeteren van activiteiten en participatie in de maatschappij.
De behandeling van spasticiteit is gericht op het verbeteren van vaardigheden in het dagelijks leven, bijvoorbeeld lopen. Bij kinderen in de groei is de behandeling ook gericht om secundaire musculoskeletale gevolgen (spierverkorting, vergroeiing, luxaties) tijdens de groei te voorkomen.

Er zijn verschillende behandelopties zoals fysiotherapie, neurochirurgische interventies en injecties met botulinetoxine (BoNT).
In deze presentatie wordt ingegaan op de behandeling van CP met BoNT, een perifeer werkend spierrelaxans dat tijdelijk de neuromusculaire prikkeloverdracht verhindert. Het wordt toegediend als een intramusculaire injectie en is werkzaam voor drie tot vier maanden. Echter, de evidentie in de literatuur voor deze behandeling is teleurstellend. Het is lastig om onderzoek te doen naar de behandeling met BoNT aangezien patiënten met CP een heterogene populatie vormen, er veel variaties in de behandeling zijn en het een relatief kleine populatie is. Daarnaast zijn behandelaars met name geïnteresseerd in de lange termijn effecten van BoNT.

Om de effecten en veiligheid van de BoNT-behandeling bij kinderen en jongeren met CP via gestandaardiseerde gegevensverzameling vast te leggen wordt in deze studie een duurzaam Nederlands CP register opgezet met als lange termijn doel de behandeling te verbeteren en beter af te stemmen op de persoon, zodat geen onnodige behandelingen gegeven worden.
In het project wordt bepaald welke gegevens worden geregistreerd van de BoNT-behandeling, worden de infrastructuur en de database gebouwd, deze uitgetest bij de 5 pilotcentra, wordt een begin gemaakt met het registreren van gegevens en een plan voor uitbreiding naar andere behandelingen. Het Nederlands CP register bestaat uit twee registers namelijk het Follow-up register en het behandelregister en bevat kinderen met CP van 2 tot 18 jaar. Het CP register is opgezet in samenwerking met het patiëntenpanel en de behandelaars waarbij rekening is gehouden om ook de andere behandelingen voor CP ook op te nemen in dit register. De opzet is gebaseerd op het succesvolle Zweeds programma CPUP.
Het follow-up register heeft als focus het monitoren van de ontwikkeling, screening en vroege signalering en preventie van secundaire gevolgen.
Het behandelregister heeft als focus de evaluatie van behandelingen en het vergelijken van behandelingen om zo toe te werken naar zorg op maat: welke behandeling is het meest effectief voor welk type kind met CP.

In 2016 is men begonnen met het opzetten van dit CP register en inmiddels zijn tien centra in Nederland aangesloten. In februari 2020 is de eerste patiënt geregistreerd in dit register. Er wordt momenteel hard gewerkt aan de uitbreiding van het register en de implementatie ervan. De bereidwilligheid van patiënten om deel te nemen aan deze studie is groot met name ook doordat de patiënten zelf ook op basis van het register informatie terugkrijgen over hun eigen behandeling.

Er is vervolgfinanciering tot 2022 en de onderzoeksgroep is in overleg met partijen voor mogelijkheden voor vervolgfinanciering.

Prof. dr. Annemieke Buizer: 'Het Nederlands CP register is opgezet om behandeling te verbeteren en beter af te stemmen op de persoon.'

DOT-MS studie: kunnen patiënten veilig stoppen immunomodulerende therapie?

Multiple Sclerose (MS) is een ziekte van hersenen en ruggenmerg veroorzaakt door een autoimmuunproces met focale ontstekingen tot gevolg. In Nederland zijn 25.000 patiënten gediagnosticeerd met MS. Het is een ziekte die jonge mensen treft. De diagnose ligt gemiddeld tussen het 20e en 40e levensjaar en onbehandeld is het een ernstige aandoening. Onbehandeld wordt 50% van de patiënten rolstoelafhankelijk na 20 jaar.
Eva Strijbis geeft aan dat het behandelspectrum van MS significant is veranderd en dat er nu 16 geneesmiddelen ter beschikking zijn met als overeenkomstig doel het voorkomen van ontstekingen en handicap op de korte en langere termijn. Ongeveer 9500 patiënten gebruiken immunomodulerende therapie.
Het ziekteverloop kenmerkt zich door een primaire relapsing fase en een secundaire progressieve fase. De relapsing fase kenmerkt zich door acute neurologische problematiek die opkomt bij een ontstekingsreactie en vervolgens, afhankelijk van de heftigheid, meer of minder neurologische uitvalsverschijnselen tot gevolg.

Afgelopen decennia is gezien dat je met het voorkomen van de relapsen middels vroege behandeling ook de secundaire fase kunt voorkomen. Dit in tegenstelling tot 15 jaar geleden wanneer men wachtte met behandelen totdat een patiënt bewezen MS had (bewezen betekent minimaal twee relapsen). Tegenwoordig worden patiënten met MS na een eerste relapse gescand. Als er nog geen focale inflammatie zichtbaar is, worden patiënten al behandeld, waarvan een groot deel met immuun- modulerende therapie. De kosten van MS medicatie zijn de afgelopen jaren enorm gestegen. Enerzijds door de toename in het aantal geneesmiddelen op de markt en anderzijds door de intensievere (eerder en agressiever) manier van behandelen.
De vraag die behandelaars en patiënten zich stellen is of er een moment is waarop de behandeling bij de patiënten gestopt kan worden. Kan behandeling gestopt worden bij patiënten met stabiele MS (lang inflammatoir stabiel) en bij patiënten die in de progressieve secundaire fase zitten? Het is bekend dat behandeling geen invloed heeft op de vertraging van de progressieve fase. Tevens neemt de ziekteactiviteit af met de leeftijd en dooft het autoimmuunsysteem uit. Zorgt stoppen met behandelen mogelijk voor een hogere kwaliteit van leven? Deze vragen hebben geleidt tot het opzetten van de DOT-MS studie.

In de DOT-MS studie wordt onderzocht of patiënten, die al lang inflammatoir stabiel zijn en lange tijd immunomodulerende therapie gebruiken, veilig kunnen stoppen en of dit ook een hogere kwaliteit van leven geeft. Patiënten in de studie worden gerandomiseerd en elke drie maanden wordt gekeken naar radiologische en klinische uitkomsten. Op dit moment zijn er 15 inclusies en 16 centra die op het punt staan om te starten. De verwachte afronding van het project is in 2024. De DOT-MS studie levert een kostenbesparing van bijna 2 miljoen euro.
Tevens is het goed om te kijken of antwoorden op vragen met betrekking tot ziekteactiviteit, behandeling en medicatiegebruik ook op andere manieren kunnen worden verkregen.

Drs. Eva Strijbis: 'Kunnen patiënten veilig stoppen met hun therapie?'

MS register

Het tweede initiatief is dan ook het landelijk MS register. Dit register bestaat uit alle MS-patiënten in Nederland met diagnose MS na 2016. Het register gaat Benchmark informatie opleveren op tal van uitkomsten (zorgproces, medicatie, klinische uitkomsten, PROMs). Momenteel is dit register in de implementatie fase en bevat het 1000 patiënten. In het VUmc heeft dit geleid tot het project Registratie aan de bron. Een van de doelen was om te kijken hoe voor de collega neurologen de registratie en de implementatie voor het landelijk MS register zo goed mogelijk georganiseerd kunnen worden. In het VUmc is geregeld dat zodra een specialist patiëntengegevens invoert in het EPD EPIC, deze data automatisch worden doorgezet naar het Register MS Centrum Amsterdam en naar het landelijk MS register. Op die manier is er geen extra registratielast voor de specialisten.
Strijbis benadrukt dat de data van een register zo goed zijn als de invoer van deze data, dat IT-ondersteuning van groot belang is en tevens de monitoring op de invoer en kwaliteit van de data. Bij het opzetten van het register is gestuurd op effectiviteit, patiënttevredenheid en doelmatigheid.

Doelstellingen komende jaren in de neurologie:

Een behandeling op maat voor onze patiënten;
Leren welke middelen willen worden ingezet voor welke patiënten;
Leren hoe lang moet worden doorbehandeld en wanneer kan worden gestopt en wat gewenst is;
Zijn er groepen waarbij je minder frequent hoeft te doseren;
Is het mogelijk om generieke middelen of biosimilars in te zetten en hoe leidt dat tot doelmatigheidsvraagstukken binnen value based healthcare.

Ziekte van Parkinson: wat is het effect van levodopa op de progressie van de ziekte van Parkinson

Rob de Bie vertelt dat de ziekte van Parkinson een veelvoorkomende aandoening is en wordt gekenmerkt door problemen met het geheugen, denken, autonome functiestoornissen, bloeddruk, traagheid, stijfheid en beven. De ziekte komt bij 1% van de mensen ouder dan 60 jaar voor en op dit moment zijn er ± 50.000 mensen met de ziekte van Parkinson in Nederland. Symptomen ontstaan door het te snel afbreken van de substantia nigra, de zwarte kern diep in de hersenen, waardoor een dopamine tekort ontstaat met de bovengenoemde klachten tot gevolg. Met het middel levodopa, voor het eerst gebruikt in 1970, kan het dopamine tekort worden aangevuld. Levodopa wordt in de synapsspleet in de hersenen omgezet in dopamine. Het middel geneest de ziekte niet, maar vermindert de symptomen.

Lange tijd is gedacht dat levodopa op lange termijn schadelijk is. Op de lange termijn waren er klachten van extra ongecontroleerde bewegingen en daarnaast lieten dierexperimentele studies zien dat het toxisch was en dat het ziekteverloop sneller ging. Echter, in deze studies werden significant hogere doseringen gebruikt dan in de klinische setting wordt gegeven. Daarnaast leefde het idee dat als je het middel vaker gebruikt het minder effectief zou kunnen zijn. Artsen en patiënten waren daarom vaak terughoudend bij het gebruik. Als arts kon je alleen maar zeggen dat er geen bewijs was voor die schadelijkheid, maar dat liet ruimte voor twijfel. De Bie geeft aan, dat ze met deze studie een einde willen maken aan de onzekerheid.
De voorliggende vraag is: wat is het effect van levodopa op de progressie van de ziekte van Parkinson?

Wat zijn de effecten op de lange termijn?
Zijn er al direct effecten zichtbaar?

Deze vragen hebben geleid tot een gerandomiseerd uitgesteld startonderzoek bestaande uit twee fases:

Fase 1: helft van de patiënten kreeg placebo en de helft 300 mg levodopa per dag gedurende 40 weken
Fase 2: alle patiënten kregen Levodopa gedurende 40 weken.

De verbetering of verslechtering van patiënten is gemeten met de UPDRS-schaal, waarbij een hogere UPDRS overeenkwam met verslechtering van de klachten en een lagere UPDRS met een verbetering van de klachten. Als er na 80 weken een significant verschil op de UPDRS schaal kan worden aangetoond tussen beide groepen, dan kan worden geconcludeerd dat dat komt door het effect van levodopa in de eerste 40 weken. Het directe effect van levodopa heeft dan 40 weken stand gehouden. Een van de inclusiecriteria voor de studie was minder dan 2 jaar de diagnose ziekte van Parkinson en het niet gebruiken van anti-Parkinson middelen. Dat zijn ongeveer 1/3 van de patiënten met Parkinson. In totaal waren er 446 patiënten nodig voor een minimaal klinisch verschil op de UPDRS van 4 punten.
Samengevat zijn er 766 patiënten doorverwezen om mee te doen met de studie waarvan 445 patiënten zijn gerandomiseerd. De neuroloog stelde de diagnose en vroeg aan de patiënten of een onderzoeksverpleegkundige hen mocht benaderen om mee te doen aan de studie. Als de patiënt toestemming gaf voor deelname aan de studie, dan ontving de patiënt zijn studiemedicatie.

Uit de resultaten blijkt dat de placebogroep een hogere UPDRS (=verslechtering van klachten) in fase 1 heeft. Vanaf 44 weken, als alle patiënten op levodopa staan, gaan de UPDRS-scores naar elkaar en bij 56 weken komen de scores overeen van beide groepen. Hieruit kan worden geconcludeerd dat levodopa dus geen effect heeft op de lange termijn. Ook betreffende het functioneren werd weinig verschil gezien. Dat kan ook worden verklaard doordat de patiënten in de studie allen zelfstandig waren in het dagelijks leven. De kwaliteit van leven blijkt beter te zijn bij de patiënten die in fase 1 levodopa kregen.

We weten nu dat het voor de langetermijneffecten en de bijwerkingen niet uitmaakt of je al vroeg begint met levodopa. De kwaliteit van leven kan al in het begin van de ziekte verbeteren, aangezien levodopa meteen de klachten verlicht. Artsen en patiënten hoeven niet bang te zijn voor gewenning of dat het effect later weer vermindert. En patiënten gaan er op termijn ook niet sneller op achteruit.