Waarom komt Alzheimer vaker voor bij vrouwen dan mannen?

Er zijn twee keer zoveel vrouwen met de ziekte van Alzheimer als mannen. Dat verschil is niet volledig te verklaren doordat vrouwen gemiddeld ouder worden: bij een groep vrouwen en mannen van 80 jaar zijn er nog steeds meer vrouwen met Alzheimer. ‘Het is dus niet enkel een leeftijdgerelateerde ziekte. Er moeten meer verklaringen zijn,’ zegt Ronald van Kesteren, neurowetenschapper en hoogleraar van de Vrije Universiteit Amsterdam.

Uit onderzoek is ook bekend dat een bepaald type zenuwcellen in de hersenen, parvalbumine-cellen, of kortweg PV-cellen, al in een vroeg stadium communicatie in de hersenen verstoren bij Alzheimer. Wetenschappers weten ook dat deze cellen zich anders ontwikkelen bij vrouwen en mannen. De onderzoekers van dit project willen daarom weten of PV-cellen bijdragen aan het verschil in het aantal vrouwen en mannen dat Alzheimer krijgt.

Van Kesteren is de projectleider van dit onderzoeksproject met de naam MEchanisms of SEx-specific vulnerability of Parvalbumin interneurons in early Alzheimer’s Disease, dat van 2025 tot en met 2028 loopt. ‘Het verschil in het aantal patiënten tussen mannen en vrouwen is tot nu toe nog niet verklaard op het niveau van zenuwcellen en moleculaire processen in deze cellen’, zegt hij. ‘Wij denken dat de oorzaak kan liggen in hoe zenuwcellen zich in de hersenen ontwikkelen en functioneren. Misschien hebben vrouwen al op jonge leeftijd, wellicht al voor hun geboorte, een verhoogd risico op Alzheimer.’

Omdat onderzoekers bij levende mensen niet kunnen zien wat er in één specifieke zenuwcel gebeurt, gebruiken Van Kesteren en zijn team verschillende onderzoeksmethoden. 

Ze onderzoeken eerst in muismodellen wat er gebeurt in de hersenen van mannelijke en vrouwelijke dieren. In deze modellen zijn veranderingen in het DNA aangebracht die verband houden met Alzheimer.  

Daarnaast gebruiken ze menselijke zenuwcellen die in het laboratorium uit stamcellen zijn gemaakt. Zo kunnen de onderzoekers aanwijzingen uit de muismodellen ook onderzoeken in menselijke cellen. De eerste resultaten leveren al een aanwijzing op: in bepaalde muismodellen zijn PV-cellen bij vrouwelijke muizen overactief, terwijl dat bij mannelijke muizen niet zo is. Het gaat hierbij niet om muismodellen voor erfelijke Alzheimer. ‘Erfelijke Alzheimer krijgt iedereen in een familie die een genetische mutatie heeft, ongeacht of je man of vrouw bent.’ De man-vrouw-verschillen zijn alleen gevonden in muismodellen voor sporadische Alzheimer – de vorm die meestal op latere leeftijd ontstaat. Hierin zien de onderzoekers hyperactieve PV-cellen alleen bij vrouwelijke muizen.

Of dit verschil ook bij mensen voorkomt en bijdraagt aan Alzheimer, weten de onderzoekers nog niet. Daarom onderzoeken ze vervolgens menselijke zenuwcellen in het laboratorium. ‘De informatie die we uit de muismodellen krijgen, geeft ons ideeën voor de richtingen waarop we verder onderzoek kunnen doen’, zegt Van Kesteren.

De onderzoekers gebruiken hiervoor stamcellen uit een Amerikaanse databank. In het laboratorium maken ze daar zenuwcellen van en onderzoeken ze of deze cellen dezelfde hyperactiviteit vertonen als de PV-cellen in de muismodellen.

Zo kunnen de onderzoekers nagaan of menselijke zenuwcellen dezelfde hyperactiviteit vertonen als de zenuwcellen van de muizen. Het gaat hierbij niet om onderzoek bij levende patiënten, maar om onderzoek met menselijke cellen in het laboratorium.

PV-cellen zijn een voorbeeld van remmende cellen in de hersenen, legt Van Kesteren uit. Daarnaast zijn er ook stimulerende zenuwcellen. ‘Bij veel ziektes ligt de oorzaak bij de verstoring van de balans tussen die twee.’

De onderzoekers gaan ook testen of zij de hyperactiviteit van PV-cellen kunnen afremmen door met een geavanceerde techniek genen in het lab aan te passen. Ze zoeken daarvoor naar eiwitten die PV-cellen actiever maken. Vervolgens testen ze of ze de moleculaire balans kunnen herstellen om de ziekteverschijnselen te remmen of te stoppen. 

In de hele biomedische wereld is er op dit moment veel aandacht voor het feit dat ziektes bij vrouwen anders verlopen dan bij mannen. Van Kesteren: ‘Op alle medische terreinen moet hier aandacht voor zijn. We zijn hier heel laat mee, want we weten al lang dat Alzheimer twee keer vaker voorkomt bij vrouwen dan mannen. Misschien hebben we te lang geroepen: ja, maar vrouwen worden ouder. Nee, dat is niet de verklaring.’ 

Hij vindt: ‘We moeten de hand ook in eigen boezem steken. Experimenten in muizen hebben we tot een aantal jaar geleden alleen maar op mannetjesdieren gedaan.’

Dit project maakt deel uit van het EU Joint Programme Neurodegenerative Disease Research (JPND), een internationaal onderzoeksprogramma van 30 landen naar neurodegeneratieve ziekten. Bij dit onderzoek zijn ook de Universiteit van Toulouse en de Universiteit van Barcelona betrokken. ZonMw financierde het Nederlandse deel.

Van Kesteren verwacht dat de partners na afloop gaan bekijken of ze de goede samenwerking kunnen voortzetten. Hijzelf onderzoekt hoe PV-cellen samenwerken met andere hersencellen. De teams in Toulouse en Barcelona richten zich respectievelijk op gedrag en moleculaire eigenschappen. ‘We werken alle 3 al heel lang aan PV-cellen in verband met Alzheimer en zijn heel complementair.’