OPTIC: thiopurines goede optie voor onderhoudsbehandeling colitis ulcerosa

De behandeling van colitis ulcerosa, een chronische dikkedarmontsteking, start meestal met mesalazines, vaak aangevuld met corticosteroïden. Als onderhoudsbehandeling schrijven behandelaars al tientallen jaren thiopurines (azathioprine en mercaptopurine) voor. Mark Löwenberg: ‘Het is een vaste gewoonte, maar er is weinig degelijk bewijs dat ze effectief zijn. Inmiddels zijn er veel nieuwe geneesmiddelen bijgekomen, zoals biologicals en verschillende ‘small molecules’. Die werken beslist goed – en er wordt vaak voor gekozen – maar ze zijn ook kostbaar. Met onze multicenterstudie wilden we solide bewijs vergaren over de werkzaamheid van thiopurines bij colitis ulcerosa, zodat de keuze niet vooral een kwestie is van de voorkeur van de dokter.’

Objectieve eindpunten

In hun gerandomiseerde klinische studie kozen Löwenberg en collega’s voor een gecombineerd primair eindpunt: corticosteroïdvrije vermindering van ziekteverschijnselen gecombineerd met een objectief aantoonbare endoscopische verbetering na een jaar. De OPTIC-studie koos ook voor therapeutische drugmonitoring (TDM), ofwel het meten van medicijnconcentraties in het bloed. Löwenberg: ‘TDM geeft de zekerheid dat patiënten het geneesmiddel optimaal krijgen toegediend. Dat was voor onze studie des te relevanter, omdat patiënten na randomisatie een jaar lang zelf hetzij een thiopurine, hetzij een placebo moesten innemen. Mocht de studie negatief uitpakken, dan wisten we zeker dat het in elk geval niet aan de toediending of de dosering zou liggen.’

Uitdagende inclusie 

De inclusie was een uitdaging vertelt Löwenberg. Wat volgens hem erg hielp was de inzet van dedicated arts-onderzoekers – Sara van Gennep en later Adriaan Volkers – die zich voltijds op de studie konden richten. En er was steun vanuit het IBD-trialbureau van het Amsterdam UMC. ‘Verder is includeren vooral een kwestie van de juiste mindset bij deelnemende artsen: het kost nu eenmaal meer tijd om een patiënt in een klinische studie te includeren dan hem of haar gebruikelijke medicatie voor te schrijven in reguliere zorg.’ Ondanks de uitdagingen is het gelukt om voldoende patiënten te includeren. En de resultaten zijn opvallend positief, stelt Löwenberg vast. ‘Een indirecte vergelijking met de LOVE-UC-trial, waarin colitis ulcerosa-patiënten vedolizumab kregen en waarbij de patiëntcohorten en het primaire eindpunt nagenoeg hetzelfde waren, lieten overeenkomstige resultaten zien. Vedolizumab in LOVE-UC scoorde op vergelijkbare eindpunten 42% verbetering, vrijwel hetzelfde als de 38% die we in OPTIC zagen met mercaptopurine.’ 

Kiezen per patiënt 

Dus alle patiënten aan een thiopurine? Zo simpel is het niet, benadrukt Löwenberg. ‘Er traden namelijk ook veel meer bijwerkingen op bij mercaptopurine. Als je kijkt naar het toxiciteitsprofiel, is vedolizumab het betere alternatief. Ook ging het in de OPTIC-studie om patiënten met een mild tot matig ziektebeeld. Als iemand er veel slechter aan toe is, dan ben je er niet met thiopurines. Je moet dus in elk individueel geval samen met de patiënt bekijken wat de best passende keuze voor een medicijn is. Onze conclusie: als patiënten thiopurines verdragen, dan zijn ze een prima optie als onderhoudsbehandeling na falen van mesalazines.’ 

Maatschappelijke zorgkosten

Deze conclusie wordt onderstreept door de aansluitende kosteneffectiviteitsanalyse: een thiopurine bespaart per patiënt jaarlijks mogelijk € 742,- waarmee de maatschappelijke zorgkosten met € 299.026,- kunnen dalen tot € 348.740,- per jaar. Löwenberg: ‘Als een patiënt een thiopurine goed verdraagt, lijkt het mij goed om mee te wegen dat je er vele malen goedkoper mee uit bent ten opzichte van dure, geavanceerde medicijnen. Niet alleen in Nederland is dit belangrijk, maar juist ook in landen met veel lagere zorgbudgetten en waar minder medicamenteuze opties voorhanden zijn.’ 

Dubbele gezondheidswinst

Löwenberg verwacht dat de resultaten hun weg zullen vinden naar de (internationale) richtlijnen. En verder is het een kwestie van publiceren en presentaties houden op congressen. Het veld is beslist geïnteresseerd in de resultaten, zegt hij, eens te meer omdat het medicamenteuze ‘speelveld’ de afgelopen jaren razendsnel is veranderd. Löwenberg: ‘We hebben inmiddels veel meer medicamenteuze opties voor de behandeling van colitis ulcerosa. Er zijn 3 nieuwe klassen van geneesmiddelen, naast de al beschikbare biologicals en de thiopurines. Die nieuwe geneesmiddelen zijn weliswaar veel duurder, maar vormen een belangrijk onderdeel van ons behandelarsenaal. Bij je afweging moet je niet alleen kijken naar de pure kosten voor een geneesmiddel. Als iemand daarmee veel beter kan functioneren – en bijvoorbeeld gewoon kan werken – realiseer je zowel gezondheidswinst voor die persoon als voor de maatschappij als geheel.’

De schouders eronder

Löwenberg en zijn team hebben lang aan de OPTIC-studie gewerkt. Zijn belangrijkste tip voor collega’s die een klinische studie willen opzetten: blijf volhouden! ‘Je komt steeds weer voor onverwachte uitdagingen te staan. Inclusies die tegenvallen, bijvoorbeeld, of een deelnemend centrum dat niet levert wat er was toegezegd. Mijn ervaring is dat je er kómt als je met een enthousiast team de schouders eronder zet. En vind zeker niet zelf het wiel uit. Klop aan bij je trialbureau. Die ondersteunen weliswaar vooral de farma-trials, maar ze kunnen met hun ervaring ook goed helpen bij investigator initiated onderzoek. 

• GGG-project 836041002: ‘Efficacy of optimized thiopurine therapy in ulcerative colitis’ (OPTIC-studie)
• Programma Goed Gebruik Geneesmiddelen
• Onderwerp Geneesmiddelen