Patiënt-eigen celmodellen genereren
Kunt u kort uitleggen waar u onderzoek naar doet en waarom u dat doet?
Zeer recente ontwikkelingen maken het mogelijk om in een laboratorium lichaamseigen neuronen (zenuwcellen, de bouwstenen van de hersenen) van Alzheimerpatiënten te produceren. Dit laat toe om patiënt-eigen celmodellen te genereren die gebruikt kunnen worden om bijvoorbeeld de onderliggende oorzaak van deze ziekte te onderzoeken of om nieuwe medicamenten te testen, zonder hierbij patiënten verder te belasten of proefdieren te gebruiken.
Momenteel worden 2 methoden gebruikt om deze neuronen te vormen. Beide methoden, een indirecte en een directe, vertrekken vanuit huidcellen van de patiënt. Bij de indirecte methode worden deze huidcellen omgevormd tot stamcellen die vervolgens worden aangezet tot het ontwikkelen van neuronen. Bij de directe methode worden de huidcellen gestimuleerd om zich (direct) om te vormen tot neuronen, waarbij het tussenstadium van stamcellen dus wordt overgeslagen.
De mogelijkheid om menselijke, lichaamseigen neuronen van patiënten te kweken wekt momenteel hoge verwachtingen binnen het Alzheimer-onderzoeksveld, en wordt gezien als cruciaal om eindelijk de langverwachte wetenschappelijke doorbraken voor deze ziekte te bereiken. Echter is het tot op heden nog onduidelijk welke van de twee bovengenoemde methoden (direct of indirect) neuronen oplevert die het meest lijken op de neuronen die zich in de hersenen van dezelfde patiënt bevinden. Het verkrijgen van deze kennis is daarom van fundamenteel belang om, uitgaande van deze lichaamseigen neuronen, betrouwbare ziektemodellen te kunnen vormen. Mijn onderzoek is daarom gericht op het verder valideren van deze twee methoden, waarbij ik op moleculair niveau de in het laboratorium geproduceerde neuronen zal vergelijken met neuronen die worden geïsoleerd uit post-mortem hersenweefsel van dezelfde patiënten.
Kunt u kort uitleggen op welke manier u dat onderzoek gaat uitvoeren?
Voor het huidige project worden huidcellen als zowel hersenweefsel gebruikt welke zijn gedoneerd door patiënten en gezonde personen op/na het moment van overlijden. Lichaamseigen neuronen zullen worden geproduceerd in het laboratorium uit huidcellen die zijn verkregen van patiënten en gezonde personen (2 groepen) door gebruik te maken van de bovengenoemde directe en indirecte methoden (2 methoden). Van dezelfde individuen worden vervolgens neuronen uit het verkregen en goed bewaard hersenweefsel geïsoleerd. Dit houdt in dat we dus 3 type neuronen verkrijgen van zowel de patiënten en de gezonde personen: (1) neuronen gevormd vanuit huidcellen via de indirecte methode, (2) neuronen gevormd vanuit huidcellen via de directe methode, en (3) neuronen direct verkregen vanuit de hersenen. Op moleculair niveau worden deze neuronen vervolgens onderling met elkaar vergeleken, zowel binnen dezelfde individuen als tussen de verschillende steekproeven (groepen). Zodoende kunnen we een beeld vormen van:
- Welke van de twee methoden (direct of indirect) zenuwcellen produceert die het meeste lijken op de neuronen die werden geïsoleerd uit het hersenweefsel – Antwoord op de vraag: Welke methode werkt het beste?
- Welke verschillen er aanwezig zijn op moleculair niveau tussen de neuronen verkregen van de patiënten en de gezonde personen, die cruciale inzichten kunnen geven in het ontstaan en beloop van de ziekte – Antwoord op de vraag: Welke moleculaire veranderingen spelen een rol bij het ontstaan en beloop van de ziekte van Alzheimer?
Kunt u iets zeggen over de resultaten die u hoopt te behalen?
De uitkomst van dit project zal ons in staat stellen weloverwogen keuzes te maken bij het gebruik van patiënt-afgeleide neuronen voor onderzoek naar de onderliggende cellulaire en moleculaire ziekteprocessen van de ziekte van Alzheimer. Al met al zal dit onderzoek duidelijkheid scheppen over de cruciale vraag in hoeverre deze twee soorten neuronale culturen daadwerkelijk lijken op de (zieke) cellen waarvan ze verondersteld worden dat ze een model zijn, wat van groot belang is om in de toekomst klinisch relevante ziektemodellen te kunnen ontwikkelen. Op de korte termijn zal dit project daarom het onderzoek naar de onderliggende oorzaak van deze ziekte kunnen bevorderen, wat op de lange termijn weer kan bijdragen tot het verkrijgen van doorslaggevende inzichten en de ontwikkeling van therapieën of medicijnen. Ten slotte kan het project helpen om de noodzaak van dierproeven te verminderen, wanneer deze lichaamseigen neuronen effectief blijken te zijn in het modelleren van deze ziekte.
Welke kansen biedt (of wat betekent) dit fellowship voor u persoonlijk?
De fellowship geeft mij de kans om de volgende stappen in mijn carrière te zetten en mij verder te ontwikkelen als vooraanstaande wetenschapper binnen het Alzheimeronderzoek. Het multidisciplinaire karakter van het project, uitgevoerd in nauwe samenwerking met andere experts binnen mijn vakgebieden, geeft mij een uitgelezen kans om mezelf continu professioneel, maar ook persoonlijk, te blijven ontwikkelen. Overigens zal deze fellowship me in staat stellen mijn eigen wetenschappelijke profiel verder te ontwikkelen en mijn lopende, als zowel nieuwe (inter)nationale samenwerkingen binnen het project, te intensiveren.
Waarin is dit onderzoek vernieuwend of grensverleggend?
Het huidige project zal de eerste zijn om de mate van moleculaire conservering tussen gekweekte neuronen verkregen vanuit huidcellen en neuronen geïsoleerd uit de hersenen van dezelfde patiënten vast te stellen. Het feit dat deze vergelijkingen voor het eerst zal worden gemaakt in cellen afkomstig van dezelfde donor(en), maakt deze aanpak erg innovatief. Belangrijk is om hierbij te benadrukken dat het zeer zeldzaam is om zowel goed geconserveerde huidcellen als hersenweefsel van dezelfde patiënten te verkrijgen, wat dit project vooraanstaand en uniek maakt. Al met al ben ik zeer enthousiast over de aanpak en ben ik ervan overtuigd dat op de lange termijn de impact voor patiënten en zorgverleners aanzienlijk kan zijn. De verkregen resultaten zouden namelijk kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen en in het bijzonder gepersonaliseerde medicatie voor patiënten, naast het potentieel verminderen van de sociaaleconomische impact op zorgverleners en de samenleving als een geheel.