COIN: kansrijke biomarkers in kankerbehandeling nog niet altijd te implementeren

Circulerend tumor-DNA (ctDNA) in het bloed van de patiënt lijkt een effectieve biomarker bij de diagnostiek en behandeling van bepaalde kankersoorten. De analyse van ctDNA kan helpen bij het bepalen welke behandeling voor de individuele patiënt het meest effectief is. En tijdens de behandeling laat ctDNA zien of deze werkt. Het COIN-consortium (zie kader) onderzocht ‘al doende lerend’ hoe de diagnostische techniek een plek kan krijgen in de behandelpraktijk. De aanpak was multidisciplinair, in een nauwe samenwerking tussen laboratoriumspecialisten en kliniek. Ook is de inzet van ctDNA bij darmkanker als voorbeeldcasus gebruikt om een route te ontwerpen voor de implementatie van biomarkers in het algemeen. 

Sneuvelen in de valley of death

Projectleider Daan van den Broek vertelt dat dit implementeren nog niet vanzelfsprekend is, ook niet als de diagnostische techniek succesvol is gebleken. ‘Waar voor medicatie de route naar implementatie duidelijk is, ontbreekt die voor biomarkers. Er zijn geen duidelijke criteria om hun toegevoegde waarde te beoordelen. Ook mist er een infrastructuur om deze beoordeling uit te voeren. Je krijgt de bekostiging terecht pas rond als je aantoont dat een test echt van waarde is voor de patiënt. Maar dan moet je ook vaststellen welke waarde minimaal acceptabel is.’ Voor nieuwe geneesmiddelen is het proces in Europa goed gestructureerd, constateert Van den Broek, maar voor diagnostische tests nog niet. Daardoor sneuvelen veel op zich goed inzetbare tests in de beruchte valley of death tussen ontwikkeling en implementatie. ‘De resultaten van mooi onderzoek naar biomarkers komen zo uiteindelijk vaak niet ten goede van de zorg voor de patiënt.’

Minder sterke infrastructuur

Ook COIN liep tegen problemen aan. Zo lukte de inclusie niet in de interventiestudie. Het idee was om met een meting van minimal residual disease (MRD; kleine hoeveelheden in bloed gedetecteerde kankercellen die na chirurgie zijn achtergebleven) te bepalen of aanvullende chemotherapie terugkeer van de tumor kan voorkomen. Van den Broek: ‘We stuitten op praktische problemen. De inclusie vond plaats binnen de chirurgische disciplines in de deelnemende centra. Daar bleek de ondersteuning voor onderzoek, bijvoorbeeld door research nurses, minder goed beschikbaar te zijn dan elders in de oncologie.’

Aansluiten bij snelle veranderingen

Toch noemt Van den Broek de studie geslaagd, omdat COIN wel de logistiek heeft opgezet om het meten van MRD binnen een klinisch acceptabele tijd te doen. ‘Voor zinvolle diagnostiek heb je een MRD-uitslag binnen een paar weken nodig. Het lichaamsmateriaal en het bloed moesten in dit geval naar de Verenigde Staten voor analyse, en deze route hebben we weten te ontsluiten.’ Daarnaast zijn er duidelijke lessen geleerd, bijvoorbeeld over de mismatch tussen de snelheid van diagnostische ontwikkelingen en de benodigde tijd om met een RCT de meerwaarde van vernieuwingen aan te tonen. ‘Als je zo’n studie hebt afgerond, kan de wereld alweer totaal anders zijn. Misschien moeten we voor het bewijzen van de klinische meerwaarde naar andere designs, die beter aansluiten bij een werkelijkheid die steeds sneller verandert.’

Onduidelijke toelatingscriteria

Een belangrijke belemmering voor implementatie die in COIN ook naar voren kwam, zit in de route van ontdekking tot toelating en daarna. Van den Broek: ‘Voor biomarkers zijn de stappen in principe dezelfde als voor nieuwe geneesmiddelen, maar wat moet je nu precies aantonen wanneer je ze allemaal doorloopt? Je kunt dus wel onderzoek doen – en dat gebeurt ook veel – maar we weten eigenlijk niet wat we precies aan impact moeten aantonen. Duidelijke minimale criteria ontbreken. En waar willen we een biomarker op afrekenen? Moet een test vooral overleving verbeteren of is kwaliteit van leven ook relevant? Welke norm voor vals-negatieven en vals-positieven is acceptabel voor toelating? En wanneer is de inzet van een biomarker kosteneffectief?’ 

Voorlopige toelating

Een volgende uitdaging, vervolgt Van den Broek, is dat de breedte van het biomarker-landschap vaak alleen in beeld is met betrekking tot predictieve biomarkers, dus tests die voorspellen op welke behandeling iemand waarschijnlijk het beste reageert. Maar er zijn ook diagnostische biomarkers, die de aanwezigheid en het type kanker bepalen. Je hebt prognostische biomarkers, die informatie geven over iemands algehele kankeruitkomst, met of zonder standaardbehandeling. Plus biomarkers die gedurende de behandeling monitoren of de ziekte weer terugkomt. Ze kunnen allemaal een specifieke rol hebben in het geheel van diagnostiek en behandeling. ‘In de sessie over biomarkers op het GGG-congres (zie onderaan, red.) werd geopperd diagnostiek te zien als onderdeel van een totaalpakket en de toegevoegde waarde van biomarkers binnen dat geheel te wegen. Je zou de klinische meerwaarde – dus de impact voor de patiënt – vooral in de praktijk moeten uitzoeken. Bijvoorbeeld via een constructie met voorlopige toelatingen, zoals die voor kansrijke nieuwe medicijnen bestaan.’ 

Diagnostiek op de agenda 

Van den Broek en zijn diagnostiekcollega’s zijn met de relevante stakeholders in gesprek over dit alles. Van onderzoeksfinanciers als KWF Kankerbestrijding en ZonMw tot de zorgverzekeraars en Zorginstituut Nederland. Plus de industrie, die uiteraard baat heeft bij duidelijkheid over betere toelatingskansen voor de innovaties die zij ontwikkelen. ‘Dat gesprek voeren we ook steeds meer op Europees niveau, want andere landen lopen hier net zo goed tegenaan. Het lukt steeds beter om het op de agenda te krijgen. Zo kunnen we samen aan oplossingen werken. Dat helpt niet alleen de patiënt, die baat heeft bij betere diagnostiek. Het is ook goed voor de concurrentiepositie van Nederland als we de valley of death weten te overbruggen.’

• GGG-project 848101011: ‘ctDNA on the way to implementation in the Netherlands’ (COIN-studie) 
• ‘Biomarkers: de sleutel tot een doelgerichte behandeling’, sessie 9 op het Congres Goed Gebruik Geneesmiddelen 2025 'Kennis geeft kracht' (10 april 2025)
• ‘De vloeibare biopsie’, in: Antoni, winter 2019 (p 16-19)
• Programma Goed Gebruik Geneesmiddelen
• Onderwerp Geneesmiddelen