Sessie 2: Impact maken met een 'ander' studiedesign: kansen en uitdagingen

Binnen de ontwikkeling van klinische richtlijnen en bij het nemen van vergoedingsbeslissingen blijft een randomised controlled trial (RCT) belangrijk voor passend bewijs. Toch is het niet altijd haalbaar of wenselijk om een RCT uit te voeren, bijvoorbeeld vanwege een hoog aantal benodigde patiënten of patiënten die niet gerandomiseerd willen of kunnen worden. 

Afbeelding

Sessievoorzitter Catherijne Knibbe (GGG-raad, St. Antonius Ziekenhuis) opent de sessie met de volgende stelling: ‘Een randomised controlled trial (RCT) is niet meer de gouden standaard om de zorg te veranderen.’ Een meerderheid van de zaal stemt hiermee in, wat de aftrap is van een prikkelende sessie met een volle zaal. De sessie bestaat uit 3 presentaties van een (GGG-)project met elk een ander studiedesign, waarna een paneldiscussie volgt. De volgende studiedesigns komen aan bod: N-of-1 trial, Partially Randomised Patient Preference trial (PRPPT) en observationeel onderzoek.

Individuele benadering en vergoeding

Floor Jansen, kinderneuroloog in UMC Utrecht, onderzoekt de effectiviteit en veiligheid van CBD-olie bij moeilijk behandelbare epilepsie bij kinderen en maakt hierbij gebruik van een N‑of‑1‑trial design. ’Epilepsie is een enorm heterogene aandoening: elke patiënt heeft zijn eigen oorzaak, verloop en respons op medicatie. Een klassieke RCT werkt daarom onvoldoende.’ De voor een RCT vereiste homogeniteit van de patiëntengroep is er simpelweg niet. Een N-of-1 design geeft de onderzoeker de mogelijkheid om voor elke patiënt een persoonlijke uitkomstmaat, die voor de individuele patiënt van meerwaarde is, op te stellen. Tegelijkertijd roept deze benadering methodologische en ethische vragen op: wanneer is dit nog wetenschappelijk onderzoek en wanneer wordt het zorg? En is medisch-ethische toetsing dan vereist?

Afbeelding

Jansen benadrukt dat dit studiedesign veel vraagt van patiënten en ouders, omdat de totale studieduur flink langer is dan bij een klassieke RCT. ‘Desondanks merk ik op dat de motivatie groot is, juist omdat gezinnen al jaren zoeken naar een behandeling die echt werkt.’ Daarnaast is het essentieel om vooraf goed na te denken over de stopregels. De discussie in de zaal gaat vooral over vergoeding: hoe ethisch is het om te vergoeden op individuele basis? Jansen draait de vraag om en benoemt dat de huidige situatie mogelijk juist minder ethisch is; er vindt voor elke patiënt vergoeding van een geneesmiddel plaats, terwijl bij de helft van de patiënten het geneesmiddel niet werkt. Een N-of-1 trial design levert voor vergoedingsvraagstukken juist krachtig en passend bewijs. Panellid Peter van de Ven (UMC Utrecht) vult aan: ‘ Er blijft wel onderscheid nodig tussen een N‑of‑1 trial die bedoeld is voor behandelcontinuatie en een N‑of‑1 trial die gebruikt wordt voor registratie of vergoeding.’ Panellid Stefanie Hofstede (Kennisinstituut FMS) beaamt dit en stipt aan dat de context van de studie meeweegt in wat passend bewijs is. 

Keuze van de patiënt

In de tweede presentatie staat een Partially Randomised Patient Preference trial (PRPPT) studiedesign centraal. Noortje van Herwaarden, reumatoloog en klinisch-farmacoloog in de Sint Maartenskliniek, onderzoekt in de REDO JAK-studie het afbouwen van JAK‑remmers bij patiënten met een vorm van ontstekingsreuma. ‘Veel patiënten blijken een uitgesproken voorkeur te hebben voor het juist wel of niet afbouwen van hun medicatie. Een klassieke randomisatie roept onder die omstandigheden weerstand op.’

Afbeelding

In een PRPPT worden deelnemers zonder voorkeur voor 1 van de studiearmen gerandomiseerd en mogen patiënten met een sterke voorkeur de studiearm kiezen. Van Herwaarden vertelt dat dit studiedesign verrassend goed werkt: patiënten doen in vergelijking met een RCT vaker mee aan de studie, vallen minder uit en voelen zich meer gehoord. Het aantal te includeren patiënten wordt gemakkelijker bereikt en de generaliseerbaarheid van de studie, en daarmee de externe validiteit, is beter. Dit relatief onbekende studiedesign levert Van Herwaarden ook intensief overleg met de Medisch Ethische Toetsingscommissie (METC) op. ‘Deze stelt namelijk de harde eis dat 50% van de patiënten in de studie gerandomiseerd moet zijn. Momenteel wordt deze eis in de studie niet behaald als gevolg van bovengenoemd kenmerk van dit type studiedesign.’ Ter discussie staat of de inclusie langer moet doorgaan tot 50% randomisaties zijn behaald, of dat een lager percentage geaccepteerd moet worden bij het geplande aantal inclusies.'
Panellid Marianne van Maarschalkerweerd (Stichting Hematon) beaamt: ‘Het is als patiënt fijn als je in de keuze van de studiearm wordt meegenomen, maar van belang hierbij is dan wel dat de patiënt hiervoor een goede uitleg over de procedure moet ontvangen.

De discussie gaat verder met de stelling: ‘Advanced trial design moet geaccepteerd worden door relevante gremia zoals METC, ZonMw, CBG, Kennisinstituut FMS en Zorginstituut Nederland (ZIN).’ Panellid Alfons den Broeder (Sint Maartenskliniek) is het hiermee eens. Een PRPPT zorgt immers voor een lager percentage uitvallers en voor minder cross-over dan bij een normale RCT, resulterend in een studie van betere kwaliteit. Van de Ven kan zich hierin vinden, en benadrukt dat ook hier weer context een grote rol speelt. 

Of toch bestaande data…?

Het derde studiedesign ‘observationeel onderzoek’ wordt door Bas Peters, ziekenhuisapotheker in het St. Antonius Ziekenhuis, geïntroduceerd. Peters voert observationeel onderzoek uit naar pemetrexed als onderdeel van de onderhoudsbehandeling bij uitgezaaide niet‑kleincellige longkanker. Dit doet hij met behulp van bestaande data, voortkomend uit diverse landelijke databases.
‘Observationeel onderzoek biedt in mijn ogen unieke kansen. Het maakt vergelijkingen mogelijk die in een RCT onmogelijk of onethisch zouden zijn, brengt praktijkvariatie in beeld en biedt inzicht in ondervertegenwoordigde patiëntgroepen. Bovendien sluit het aan bij het duurzaamheidsthema van het congres: bestaande data benutten betekent met minimale inzet een maximale opbrengst’, aldus Peters.

Afbeelding

Ook vanuit het panel wordt beaamd dat observationeel onderzoek inzichten oplevert die een RCT niet kan genereren. Hofstede geeft aan: ‘Richtlijncommissies zijn nog zoekende naar hoe zij observationeel bewijs moeten waarderen.’ Peters vult dit aan met ‘de fuik van de GRADE-methodiek’. De GRADE-methodiek wordt binnen richtlijncommissies gebruikt om de kwaliteit van wetenschappelijk bewijs gestructureerd te beoordelen en daarmee de mate van aanbeveling voor het verwerken van het bewijs in een richtlijn te bepalen. Uit de discussie met de zaal blijkt dat bewijs uit studies met een alternatief studiedesign vaak niet in richtlijnen terechtkomt, omdat de aandacht vooral uitgaat naar de ‘standaard’ RCT en omdat er wordt verondersteld dat juist die RCT’s bewijs van hogere kwaliteit leveren. Knibbe concludeert: ‘Onderzoekers moeten doorzetters zijn, willen zij dat resultaten uit hun alternatieve studiedesign in een richtlijn wordt opgenomen.’

Contextafhankelijk?

Aan het einde van de sessie vraagt Knibbe de zaal opnieuw naar de openingsstelling. Zij heeft het idee dat het publiek mogelijk al overtuigd is. Er klinken diverse geluiden uit de zaal waaruit blijkt dat de RCT een krachtig instrument is en vaak ook wenselijk is. Wel vraagt de praktijk steeds vaker om flexibiliteit en komen andere studiedesigns hier om de hoek kijken. Zij kunnen namelijk waardevolle en passende data opleveren, met name bij zeldzame aandoeningen, heterogene populaties, sterke behandelvoorkeuren of ingewikkelde vergoedingsvraagstukken. Den Broeder benadrukt nog: 'Methodologische scholing is essentieel. Vroegtijdige gesprekken met een methodoloog helpt onderzoekers gericht te kiezen.’ 

Knibbe concludeert gezamenlijk met de zaal en het panel dat de zorg gebaat is bij een bredere kijk op passend bewijs. ‘Verschillende studiedesigns vullen elkaar aan en kunnen samen een rijker en mogelijk realistischer beeld geven. De context van het onderzoek speelt daarbij een grote rol in welk studiedesign optimaal is om passend bewijs te genereren.’

Afbeelding