Molecular Diagnostics in Rheumatoid Arthritis (MODIRA)

Wat waren de doelstelling van het onderzoek en welke resultaten zijn er?

De doelstelling was beter te kunnen voorspellen wie er reumatoïde artritis gaan krijgen en ook wie er zullen reageren op behandeling met dure biologische geneesmiddelen. Het al bestaande instrument HandScan werd als deel van de studie bij de Universiteit Utrecht verder gevalideerd.

Van Schaardenburg: “Er zijn nieuwe bevindingen op het gebied van het nauwkeuriger voorspellen van reumatoïde artritis en vooral inzicht in de pathogenese, veranderingen die optreden in de antilichamen die betrokken zijn bij het ontstaan van de ziekte. In het voorspellen van het effect van de behandeling zijn we op het gebied van bloedtests helaas niet veel verder gekomen. Toch zijn er wat betreft imaging tests wel interessante ontwikkelingen op het gebied van bijvoorbeeld PET-scans en met de HandScan. Die laatste voorspelt niet zozeer maar kan een nuttige aanvulling zijn op klinisch onderzoek.”

Waren er onverwachte doorbraken of opmerkelijke resultaten?

De aloude reumafactortest werd specifieker gemaakt om te bepalen tegen welk deel van het immunoglobuline-molecuul de antistoffen precies gericht zijn. Het is een doorbraak te noemen dat we nu in staat zijn om op moleculair niveau te kunnen bepalen aan welke plekken in de staart van het IgG-molecuul de antistoffen zich hechten. Dat verschil in hechtingsplekken is een maat voor hoe gevaarlijk de antistoffen zijn. “Wat we hoopten is er enigszins uitgekomen en het is mooi dat we die reumafactortest, die een beetje een ‘black box’ was, nu beter kunnen karakteriseren,” volgens Van Schaardenburg.

Laat dit zich al vertalen naar iets dat de patiënt gaat merken?

Van Schaardenburg: "We hadden al een voorspelling met antistoffen voor mensen die wel gewrichtsklachten maar geen artritis hebben. Met de reumafactortest die we in MODIRA hebben onderzocht, kunnen we die voorspelling preciezer maken."

Een andere antistoftest die we hebben onderzocht betreft suikerketens die aan ACPA-moleculen zitten. Als er aan die moleculen suikerketens verschijnen in het deel van de antistof waarmee hij zijn doelwit herkent, is dat een teken dat de ziekte zich richting een klinische uiting ontwikkelt. In het laatste jaar tot half jaar voor het uitbreken van de ziekte kun je de kans op het uitbreken via deze test nog verder preciseren.

Van Schaardenburg: "MODIRA draagt eerder bij aan het begrijpen van het ontstaan van de ziekte, dan dat het handvatten biedt om de voorspelling ervan te verbeteren. Dit omdat we al vrij goed in staat waren de ziekte te voorspellen met de bestaande middelen. Daarnaast stellen sommige tests zoals bijvoorbeeld de PET-scan ons theoretisch in staat om in een vroeg stadium te voorspellen wie er goed zal reageren op een bepaalde behandeling. Het voordeel voor de patiënt is dat die sneller het goede middel krijgt en daardoor minder pijn hoeft te lijden door verkorting van de tijd op het verkeerde geneesmiddel."

Wat houdt het vervolg van het traject in?

De twee antistoftesten zijn gepatenteerd en worden verder onderzocht in klinische patiëntengroepen. Of die tests in de praktijk iets zullen worden dat een arts kan aanvragen, moet nog blijken. “Wat we hebben geleerd over TNF, anti-TNF en antistoffen tegen anti-TNF en hoe die in het lichaam werken, is waardevolle kennis die al gebruikt wordt bij het vaststellen van de juiste dosis van deze geneesmiddelen." aldus van Schaardenburg.

Welke nieuwe samenwerkingen heeft het onderzoek opgeleverd?

Na MODIRA is er nog steeds een goede samenwerking tussen de Leidse reumatologie-afdeling en Reade en Sanquin in Amsterdam bij het verder ontwikkelen van de reumafactor en de ACPA-test.
Tussen Utrecht en VUmc is er een samenwerking in het verder uitwerken van een gentest voor de voorspelling van het effect van tocilizumab. Ook de samenwerking tussen HandScan en de kliniek in Utrecht wordt voortgezet na de ondersteuning vanuit MODIRA. Verder werkt VUmc in Amsterdam samen met de firma Cyclotron voor de productie van nieuwe PET-scan tracers; radioactieve moleculen die nog meer specifiek de ontsteking kunnen meten.

Van Schaardenburg :“Ook die succesvolle samenwerking wordt voortgezet. Door samenwerking met de researchafdeling van Sanquin, een bedrijf maar tegelijk een onderzoeksinstelling, zijn ook de banden met Reade en Leiden versterkt. Voor de test uit Leiden met suikerketens aan de ACPA-moleculen is in de loop van het project de firma Inova Diagnostics aangehaakt; die zal uiteindelijk beslissen of ze het op de markt gaan brengen of niet.”

Zou u dingen nu anders aanpakken?

“Als consortium hebben we een beetje aan elkaar moeten wennen. We hadden wat tijd nodig om de plannen waarmee we waren ingestapt, op gang te brengen. Het is in de tweede helft van het programma duidelijk gelukt dat samen te doen. Je leert elkaar kennen en vertrouwen en gaat mogelijkheden voor samenwerking zien die je bij de start nog niet direct ziet. Het had misschien sneller gekund maar ik vind het een goed verlopen proces.” aldus Van Schaardenburg.

Is het subsidieproces goed bevallen?

Van Schaardenburg: “Het proces van een vooraanmelding en hoofdaanvraag en de beoordeling verliep heel goed. Bij het opstellen van een consortium agreement hadden we aanvankelijk vijf farmaceutische bedrijven als partners bij de aanvraag. Later bleek dat zij geen partner konden of wilden zijn, maar wel sponsor. Vervolgens kregen we meer met juristen dan met inhoudelijke mensen te maken. We zijn een jaar later gestart dan gepland omdat het ons zo lang heeft gekost om dat consortium agreement op te stellen.”

Van Schaardenburg betwijfelt of voor dit soort samenwerking farmaceutische bedrijven wel geschikt zijn, aangezien die al veel met instellingen ondernemen, ook buiten subsidiegevers als ReumaNederland en ZonMw om.

De termijn van vier jaar, waarbinnen een 2Treat onderzoek marktintroductie moet bewerkstelligen, noemt Van Schaardenburg wel wat uitdagend: “Onderzoekers kunnen vertraging ondervinden door lange trajecten als patenteren en validering en het uiteindelijk rijp maken voor de markt. Je zou in het traject de mogelijkheid kunnen inbouwen dat je het gewenste resultaat nog niet haalt. Naar mijn mening zou de subsidie het beste werken voor onderzoeken waarbij er iets al voor een deel ontwikkeld is, voor de tweede of laatste stappen ervan.”