Geen effect clonazepam bij ARID1B-syndroom, tóch een relevante studie
In 2017 stuitte klinisch geneticus Gijs Santen op een artikel over muizen die door clonazepam (een benzodiazepine) beter scoorden op bepaalde cognitieve tests. Santen deed toen al enkele jaren onderzoek naar het zeldzame ARID1B-syndroom, dat leidt tot een verstandelijke beperking bij kinderen. ‘Ik berekende dat je per patiënt waarschijnlijk 16 euro per jaar nodig hebt voor het middel. Met zo’n duidelijk resultaat in het muismodel, zou het zonde zijn het effect bij mensen niet te onderzoeken.’ Met (onder anderen) Adam Cohen en Rob Zuiker van het in fase-1-studies gespecialiseerde Centre for Human Drug Research (CHDR) in Leiden, zette Santen een studie op om effecten te meten bij mensen met een ARID1B-mutatie.
Uitdagende inclusie
De inclusie was een uitdaging: van de ongeveer 45 geschikte kandidaten stemden de ouders van slechts 15 patiënten uiteindelijk in. Santen: ‘Het gaat om een kleine groep uit heel Nederland. Sommige ouders vonden het te belastend om voor een studie een paar keer naar Leiden te komen. En een deel was huiverig voor onverwachte effecten. Je kunt niet voorspellen wat een op zich veilig middel doet in een brein dat anders ontwikkeld is. En als je kind – soms na jarenlang zoeken naar een balans – min of meer rustig functioneert, begrijp ik het als ouders dat niet willen verstoren. Toen bij de eerste groep studiedeelnemers geen rare effecten optraden, zijn er overigens alsnog een paar ouders aangehaakt.’
Streep eronder
De 15 proefpersonen kregen gedurende 2 periodes ofwel clonazepam of een placebo. Ongeveer de helft deed het een stuk beter met clonazepam, maar de andere helft ging juist achteruit. Santen: ‘Als je de gemiddelden bekijkt, gebeurt er per saldo niks. Maar dat is niet het hele verhaal. Een aantal patiënten deed het op placebo óók veel beter. Hun gedrag verbeterde bijvoorbeeld. Alleen al de hoop doet kennelijk wat.’ Bij de deelnemers die het met clonazepam slechter deden, kwam dat mogelijk door een te hoge dosis en daarmee te veel bijwerkingen. Om deze hypothese te toetsen zijn aansluitend op verzoek van ouders N=1-studies gedaan. Na het bepalen van de optimale dosis kregen 3 patiënten een periode afwisselend placebo en clonazepam. Santen: ‘Maar toen daar ook niets uitkwam, behalve een positief effect op slaap, zetten mijn PhD-student Eline van der Sluijs en ik er een streep onder.’
Mensen lezen over medicijnen die misschien iets doen en gaan die desnoods zelf via internet bestellen. Nu kunnen we ouders en zorgverleners onderbouwd informeren dat clonazepam geen zin heeft.
Onderbouwd informeren
Ondanks de op het eerste gezicht teleurstellende resultaten, is Santen blij de studie te hebben gedaan. ‘Het is belangrijk te weten wanneer een geneesmiddel níét zinvol is. Het is een kleine wereld, waarin ouders zelf veel naar informatie zoeken. Mensen lezen over medicijnen die misschien iets doen en gaan die desnoods zelf via internet bestellen. Nu kunnen we ouders en zorgverleners onderbouwd informeren dat clonazepam geen zin heeft.’ Aanvankelijk lukte het niet de studie gepubliceerd te krijgen. Tijdens het GGG-congres in april 2024 vertelde Santen over een afwijzing omdat de studie te weinig kennis over het syndroom zou toevoegen. Een bizar argument, vindt hij: ‘Het is toch relevant te weten dat een bepaald medicijn niet werkt? Dat hoef je dan immers niet te geven. Bovendien was dit de eerste studie ooit in deze patiëntengroep.’
Flexibeler onderzoek doen
Intussen is er toch een tijdschrift dat het artikel lijkt te gaan publiceren, nadat het als preprint online beschikbaar kwam. Het artikel bevat ook een beschouwing over de meerwaarde van het combineren van gerandomiseerd onderzoek met N=1-studies voor zeldzame aandoeningen. Santen vindt het een relevante kwestie. ‘Wat kun je nu het beste doen? Eerst een RCT en daarna N=1, of juist andersom? Als je eerst een serie N=1-studies doet, kun je individuele doelen opstellen. Ook wordt een onderzoek laagdrempeliger voor ouders omdat je planning en logistiek flexibeler wordt. Als je op een bepaald moment iets vindt, doe dán een nette gerandomiseerde studie, met een gerichter eindpunt om de interventie op te meten.’
Andere mogelijkheden
De resultaten landen intussen ook langs andere wegen bij behandelaars, klinisch genetici én ouders. Dat gaat via-via, in praatjes voor ouders en op (inter)nationale congressen. Santen: ‘Zodra het artikel gepubliceerd is, gaat het mee in de GeneReview over ARID1B, een internationaal veel gebruikte bron voor klinisch genetici. En hoewel clonazepam misschien niet het antwoord is, zijn er nog andere opties. Ik was onlangs in New York waar een actieve patiëntenvereniging zoekt naar mogelijkheden rond gentherapie. Misschien zijn er nog andere wegen met drug repurposing, zoals wij hebben geprobeerd. En denk aan niet-medicamenteuze opties. Met neuropsychologen als professor Hanna Swaab van het Leids Universitair Behandel- en Expertise Centrum (LUBEC), onderzoeken we interventies die ouders beter laten inspelen op kinderen met dit syndroom. Onze studie mag dan misschien ‘negatief’ zijn, zoals dat heet, maar ik zie nog allerlei mogelijkheden om deze kinderen en hun ouders te helpen.’
Tekst: Marc van Bijsterveldt (juni 2024)
Foto: Gijs Santen en Eline van der Sluijs
Gijs Santen is hoogleraar Klinische Genetica en afdelingshoofd van de gelijknamige afdeling in het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC). Op 11 april 2024 droeg Santen bij aan een subsessie op het congres Goed Gebruik Geneesmiddelen 2024.