29 onderzoeksteams gaan van start met subsidie uit de ZonMw Open Competitie

Eiwitprofielen van kleine hersenbloedvaatjes onderscheiden ziekteprocessen bij beroertes en dementie
Prof. dr. G.J. Biessels, UMC Utrecht, Dr. Y.M. Ruigrok, UMC Utrecht, Dr. B.M. Tijms, Amsterdam UMC
Afwijkingen aan de kleine hersenbloedvaatjes, of “small vessel disease (SVD)” zijn een belangrijke oorzaak van beroertes en dementie. Op oudere leeftijd heeft bijna iedereen SVD op hersenscans, maar er zijn veel onderlinge verschillen. De één heeft veel SVD, de ander weinig, de één heeft er klachten van, de ander niet of nauwelijks. Dat maakt de diagnose vaak lastig. Er is ook dringend betere behandeling nodig.

Het concept van het PROMISE-SVD onderzoek is dat verschillen in SVD tussen mensen verklaard worden door verschillen in onderliggende ziekteprocessen, die we kunnen herkennen door in het bloed met nieuwe technieken eiwitprofielen te meten. Wij verwachten daarbij verschillende SVD subgroepen te vinden, met verschillen in erfelijke aanleg, scanafwijkingen en in ernst van de gevolgen. Daarbij geven de eiwitprofielen ook aanwijzingen voor oorzaken en dat is relevant voor behandeling. De resultaten dragen zo bij aan een verbeterde, persoonsgerichte benadering van SVD.

Een chemische aanpak voor immuun checkpoint agonisten
Prof. dr. L. Meyaard, UMC Utrecht, Prof. dr. S.I. van Kasteren, Universiteit Leiden, Dr. M. van der Vlist, UMC Utrecht
Ontstekingsziektes raken 5-7% van de Westerse populatie. Deze chronische ziektes hebben uiteenlopende symptomen en voor veel patiënten is geen afdoende behandeling beschikbaar. Remmende immuun receptoren kunnen ontsteking remmen en vormen zo een mogelijke nieuwe behandelstrategie voor ontstekingsziektes. Het is echter lastig om deze remmende receptoren goed te stimuleren omdat wetenschappers niet goed begrijpen hoe deze receptoren reageren op de concentratie of bindingssterkte van stimulatoren. In dit onderzoek gaan wij met nieuwe microscopie technieken en een unieke set van receptor binders bestuderen wat er nodig is om goede remmende signalering te krijgen. Met deze kennis willen we chemische stimulatoren maken voor remmende immuun receptoren, met als doel toekomstige medicijnen te ontwikkelen voor patiënten met ontstekingsziekten.

Het handelen van cholesterol door lysosomen: The ins and outs (ODYSSEUS)
Prof. dr. N. Zelcer, Amsterdam UMC, Dr. J.C. Wolters, Universitair Medisch Centrum Groningen
Cholesterol is een vetachtige stof die essentieel is voor het leven, maar wanneer ons lichaam niet goed met cholesterol omgaat, kan dit leiden tot de ontwikkeling van verschillende ziekten, zoals leververvetting, kanker en neurodegeneratie. De lever is het centrale orgaan dat de cholesterolhuishouding in het lichaam regelt. In dit project, ODYSSEUS, zullen onderzoekers bestuderen hoe de lever cholesterol verwerkt. Ze zullen een specifiek compartiment, genaamd lysosomen, in levercellen onderzoeken. Lysosomen worden gezien als een "centraal distributiecentrum" voor cholesterol. Cholesterol moet het lysosoom verlaten om vervolgens verschillende plaatsen in de cel te bereiken, maar hoe dit proces gereguleerd wordt, is nog onduidelijk. Het bestuderen van deze processen en het identificeren van de "wegen" die cholesterol uit het lysosoom volgt, is het doel van dit project. Door te begrijpen hoe deze processen verlopen, hopen de onderzoekers interventies te vinden om cholesterol gerelateerde ziekten in de lever en daarbuiten te behandelen.

Safe2(H)ear: Veilig toedienen van medicijnen aan het slakkenhuis met hoge precisie
Prof. dr. R.J.E. Pennings, Radboudumc, Prof. dr. D. Fernandez Rivas, Universiteit Twente
Prof. dr. H. Maier, Medizinische Hochschule Hannover (Germany), Dr. E. de Vrieze, Radboudumc
Gehoorverlies is wereldwijd een veelvoorkomend probleem, maar effectieve behandelingen om dit te voorkomen of herstellen zijn er nog niet. Een belangrijke uitdaging is dat het slakkenhuis, waar geluid wordt omgezet naar signalen voor de hersenen, moeilijk bereikbaar is voor de toediening van medicijnen. Bovendien kunnen zelfs kleine hoeveelheden van een medicijn schadelijk zijn voor de gevoelige cellen in het oor. Het Safe2(H)ear project richt zich op het onderzoeken van het weefsel dat de barrière vormt tussen het bereikbare middenoor en het slakkenhuis. Dit onderzoek zal helpen om veilige en efficiënte methoden te ontwikkelen voor het direct afleveren van medicijnen in het slakkenhuis. Daarnaast zullen er proefdiervrije modellen worden ontwikkeld om het onderzoek naar nieuwe behandelingen voor gehoorverlies wereldwijd te versnellen.

Endo-lysosomale afhankelijkheden als nieuwe doelwitten in alvleesklierkanker
Prof. dr. J.J.C. Neefjes, Leiden Universitair Medisch Centrum, Dr. N. Liv, UMC Utrecht
De prognose bij alvleesklierkanker (PDAC) is erg slecht en er is dringend behoefte aan nieuwe therapeutische invalshoeken. PDAC-cellen afhankelijk zijn van herprogrammering van hun verteringssysteem, het endo-lysosomaal systeem, om metabolisch voordeel te behouden in het voedingsarme milieu van de tumor. Deze afhankelijkheid verschaft een nieuwe invalshoek voor het ontwikkelen van potentieel baanbrekende therapieën. Hiertoe combineren wij onze bekwaamheden in kankerbiologie, biochemie, genetische manipulatie en geavanceerde microscopie om:
-Nieuwe endo-lysosomale eiwitten identificeren die PDAC-cellen metabolisch voordeel opleveren
-De regulatie van het endo-lysosomaal systeem door PDAC ‘driver’ genen doorgronden
-Therapeutische strategieën ontwikkelen gericht op de werking van het endo-lysosomaal systeem 
Dit project zal, gedreven door nieuwsgierigheid, onbekende mechanismes in de metabolische werking van PDAC-cellen vinden en nieuwe wegen voor therapie openen.
 
Signaalsymbiose: co-regulatie van metabolisme en transcriptie in embryonale ontwikkeling
Prof. dr. P.J. Coffer, UMC Utrecht, Dr. M.S. Bauer, Technische Universiteit Delft, Dr. K.F. Sonnen, Hubrecht Institute
Hoe werken metabole processen en signaalroutes samen om de vroege ontwikkeling in zoogdierembryo's te sturen? Dit zullen we aanpakken door de vorming van somieten te bestuderen—structuren die leiden tot de vorming van botten, spieren en wervels. Hoewel we weten dat specifieke genen en signalen dit proces aansturen, toont recent onderzoek aan dat metabolisme ook een cruciale rol speelt. Door de interactie tussen metabolisme en gen activiteit te onderzoeken, probeert dit onderzoek te ontdekken hoe cellen hun lot bepalen en zich organiseren tijdens de ontwikkeling. De bevindingen kunnen ons begrip van aangeboren aandoeningen, weefselregeneratie en stamceltherapie verbeteren, en bieden daarnaast inzichten voor bio-engineering. Dit innovatieve project combineert biologie, biochemie en computermodellering om een belangrijk gebied van de ontwikkelingsbiologie te begrijpen.

De mitochondria connectie in neuronale ontwikkelingsstoornissen
Prof. dr. N.N.K. Nadif Kasri, Radboudumc, Dr. ing. M.J.W.A.H. Adjobo-Hermans, Radboudumc
Dr. ing. W.J.H.K. Koopman, Radboudumc, Prof. dr. C.L. Lohmann, Nederlands Herseninstituut
Prof. dr. B.B.A. de Vries, Radboudumc
Neuronale ontwikkelingsstoornissen (NDD) treffen wereldwijd ongeveer 120 miljoen mensen en leiden tot verkorte levensduur en hoge percentages van invaliditeit, vooral bij jonge individuen. Huidige behandelingen voor NDD bieden slechts symptomatische verlichting. Er is dus een dringende behoefte voor het ontwikkelen van nieuwe therapieën. We zullen onderzoeken hoe afwijkingen in de energiestofwisseling een belangrijke rol kan spelen in de ontwikkeling van NDD. Dit doen we door gebruik te maken van nieuwe humane modelsystemen en muismodellen. We doen dit met als doel om kritieke ziektepaden en therapeutische mogelijkheden te onthullen. Hiervoor worden experts op het gebied van NDD's, neuronale communicatie en mitochondriële biologie samengebracht.

De Tumor/Stroma SialoGlycan Checkpoint: ontrafelen van Siglec gemedieerde immuunsuppressie
Prof. dr. Y. van Kooyk, Amsterdam UMC, Prof. dr. A. Cambi, Radboudumc
De micro-omgeving van alvleesklierkanker, een van de meest dodelijke vormen van kanker, bestaat uit een complex netwerk van tumor-, stromale en immuuncellen. Deze evolueert voortdurend en creëert een omgeving die immuunsuppressie bevordert, de effectiviteit van therapieën vermindert en tumorontwikkeling stimuleert. Inzicht in de interacties die het immuunsysteem verzwakken is essentieel voor betere diagnostiek en behandelingen. Een belangrijk, maar onderbelicht mechanisme dat bijdraagt aan immuun disfunctie is abnormale sialylering, waarbij siaalzuren (suikermoleculen) aan eiwitten worden toegevoegd. We ontdekten dat sommige van deze suikers op alvleeskliertumoren en omliggende fibroblasten kunnen binden aan Siglec-receptoren op immuuncellen, wat immuunsuppressie veroorzaakt. De precieze mechanismen zijn echter nog onduidelijk. Ons doel is om deze kenniskloof te dichten, nieuwe inzichten te verkrijgen en bij te dragen aan de ontwikkeling van nieuwe anti-tumor therapieën.

Toxiciteit of effectiviteit van immuuntherapie bij kanker; een rol van de dobbelsteen?
Prof. dr. J.G.J.V. Aerts, Erasmus MC, Prof. dr. R.A. de Boer, Erasmus MC, Dr. F. Dammeijer, Erasmus MC, Dr. F. van Maldegem, Amsterdam UMC, Dr. W.G. Meijers, Erasmus MC
Immuuntherapie is een relatief nieuwe behandeloptie voor mensen met gevorderde kanker maar kan samengaan met ernstige bijwerkingen zoals auto-immuniteit. Hierbij richt het immuunsysteem zich niet alleen tegen de kanker, maar ook tegen gezonde organen zoals bijvoorbeeld het hart wat fataal kan zijn. Er is weinig bekend over waarom immuuntherapie bij sommige mensen deze afweerreactie tot stand brengt. In een consortium van longartsen, cardiologen, immunologen en bio-informatici met kennis van dit onderwerp gaan we met muismodellen, patiëntweefsels en state-of-the-art technologie op zoek naar nieuwe mechanismen die auto-immuniteit bij immuuntherapie veroorzaken. Gebaseerd op voorgaande resultaten onderzoeken we of het mogelijk is om middels gerichte behandelingen de bijwerkingen teniet te doen, maar de anti-kanker eigenschappen van de immuuntherapie in stand te laten. Zo willen we de veiligheid van de behandeling en daarmee de kwaliteit van leven bij patiënten met kanker te verbeteren.  

De impact van seksueel misbruik op kinderleeftijd op endometrium in vrouwen met endometriose
Prof. dr. J.J. van Os, UMC Utrecht, Dr. N. van Hanegem, UMC Utrecht, Dr. J. van 't Hooft, Amsterdam UMC, Dr. A. Romano, Maastricht UMC+, Dr. G.S. Steba, UMC Utrecht, Dr. I. Bicanic, UMC Utrecht
Seksueel misbruik op kinderleeftijd en endometriose zijn beiden geassocieerd met een verstoring van het stress systeem. Wij willen onderzoeken wat de impact is van een gestoord stress systeem te gevolgen van seksueel misbruik op endometrium en endometrioseweefsel van vrouwen die endometriose hebben. We denken dat chronische stress ten gevolge van seksueel misbruik endometriose kan verslechteren en veranderingen kan teweegbrengen in het DNA (epigenetica). We willen dit onderzoeken door het bloed, haar, endometrium en endometriose weefsel van vrouwen met endometriose om te slaan in een biobank. Vervolgens willen we kijken of er verschillen zijn tussen vrouwen die wel en die niet seksueel misbruik hebben meegemaakt. Ook zullen we onderzoeken hoe vaak seksueel misbruik voorkomt in endometriose patiënten en een verbeterslag maken in het identificeren van seksueel misbruik in de praktijk. Dit onderzoek kan een basis leggen voor nieuwe potentiële behandelstrategieën.

Genotypering gevolgd door ex situ behandeling van beschadigde menselijke donor levers
Prof. dr. E. Berezikov, Universitair Medisch Centrum Groningen, Prof. dr. F. Kuipers, Universitair Medisch Centrum Groningen, Prof. dr. V.E. de Meijer, Universitair Medisch Centrum Groningen
Prof. dr. ir. J. de Ridder, UMC Utrecht,Dr. B.J. Tops, Princess Máxima Center for Pediatric Oncology
Levertransplantatie is de enige levensreddende behandeling voor patiënten met eindstadium leverziekte. Helaas overlijdt momenteel 15% van de patiënten die een transplantatie nodig hebben terwijl ze wachten op een donorlever. Tegelijkertijd wordt 40% van de beschikbare donorlevers niet gebruikt omdat ze niet voldoen aan strenge kwaliteitscriteria. We hebben aangetoond dat de kwaliteit van donorlevers kan worden beoordeeld door ze op een pomp te plaatsen, een proces dat normothermische machineperfusie (NMP) wordt genoemd. NMP is echter tijdrovend, duur, en het is moeilijk om van tevoren goed te voorspellen of het effectief zal zijn voor een bepaalde donorlever. In dit project willen we een genomische voorspeller ontwikkelen op basis van genexpressie en DNA-methylatiedata. Dit hulpmiddel zal helpen om de selectie van donorlevers die geschikt zijn voor transplantatie te verbeteren, onnodige NMP-procedures te vermijden, en uiteindelijk het aantal transplanteerbare levers te vergroten.

Synergy van biology en AI voor therapie en identificatie van autofagie-deficiente tumoren
Dr. K.M.A. Rouschop, Maastricht University, Prof. dr. A.L.A.J. Dekker, Maastricht UMC+, Dr. I.V. Samarska, Maastricht UMC+
Autofagie is een recycling proces in cellen dat helpt kankercellen overleven tijdens metabole stress en is daarmee essentieel voor progressie van kanker. Desondanks heeft ons onderzoek heeft een subgroep van autophagie-deficiënte kankers (ADC) geïdentificeerd met unieke klinische uitkomsten. Zonder autofagie zijn deze kankers afhankelijk van alternatieve routes om afval te verwerken, wat ze kwetsbaar maakt voor gerichte therapieën. ADC is een zeer diverse groep tumoren die moeilijk te diagnosticeren zijn met traditionele methoden. Dit project richt zich op het gebruik van kunstmatige intelligentie (AI) en geavanceerde beeldtechnieken om ADC te identificeren via kenmerken in klinische beelden (CT/MRI). Daarnaast onderzoeken we de mechanismen die de progressie van ADC ondersteunen en of compenserende mechanismen gebruikt kunnen worden voor therapie. Succes zal diagnostische tools en gepersonaliseerde therapieën voor ADC opleveren.

Decoderen van de Individuele Vaccinatie respons in ouderen met epigenetica - DIVE
Prof. dr. D. van Baarle, Universitair Medisch Centrum Groningen, Dr. J. Van Beek, RIVM, 
Dr. A.M. Buisman, RIVM, Prof. dr. B.T. Heijmans, Leiden Universitair Medisch Centrum, Dr. Y. van Sleen, Universitair Medisch Centrum Groningen, Dr. E.W. van Zwet, Leiden Universitair Medisch Centrum
Bescherming van ouderen tegen infectieziekten is een belangrijke maatschappelijke uitdaging. Vaccinatie is een belangrijk middel om levensbedreigende infectieziekten te voorkomen. Maar juist bij ouderen zijn vaccinaties vaak minder effectief omdat het immuunsysteem met de leeftijd verzwakt is geraakt. We weten sinds kort dat veroudering van het immuunsysteem samengaat met kenmerkende veranderingen in de epigenetische opmaak van een persoon.

In dit project zullen we deze kennis gebruiken om nieuwe moleculaire voorspellers te ontwikkelen die in staat zijn voorafgaand aan een vaccinatie aan te wijzen welke persoon onvoldoende reageert op een normaal vaccinatie regime. Bovendien zullen we in detail uitzoeken welke processen betrokken zijn bij een slechte vaccinatie respons. De resultaten zullen een belangrijke stap zijn in de ontwikkeling vaccinaties op maat, zodat elke oudere optimaal beschermd kan worden tegen infectieziekten.

Single-cell karakterisering van membraaneiwitten om kanker immunotherapie in kaart te brengen
Prof. dr. A.C.O. Vertegaal, Leiden Universitair Medisch Centrum, Dr. A. Alemany, Leiden Universitair Medisch Centrum, Prof. dr. G. Dittmar, Luxembourg Institute of Health
Voor de behandeling van kanker is het belangrijk om de complexe wisselwerking tussen de tumor en haar omgeving te begrijpen. Single-cell RNA-sequencing speelde een cruciale rol bij het ontwarren van de complexe signaalsystemen van de tumoromgeving. Niet alle veranderingen in de RNA-topografie vertalen zich echter in eiwitten. Het begrijpen van de veranderingen van vooral de eiwitten op het buitenmembraan van de cel en hoe het ubiquitine-proteasoomsysteem dit eiwitlandschap hervormt, is belangrijk voor een beter begrip van de onderliggende processen. Met de nieuwste doorbraken op het gebied van massaspectrometrie kan het proteoom van afzonderlijke cellen worden gemeten, waardoor deze belangrijke leemte wordt opgevuld. In dit project zullen we ons concentreren op de functie van de eiwitten van het buitenmembraan en hun sleutelrol in immuniteit met single-cell resolutie.

Autoreactieve B-cellen in reumatoïde artritis: het weefsel geeft het antwoord!
Prof. dr. S.W. Tas, Amsterdam UMC, Dr. J. Suurmond, Leiden Universitair Medisch Centrum
Reumatoïde artritis (RA) is een chronische ontstekingsziekte van de gewrichten. Bij RA spelen B-cellen een schadelijke rol door ontstekingsreacties te veroorzaken in de gewrichten. Dit kan leiden tot pijn, invaliditeit en een verminderde kwaliteit van leven. Momenteel is niet bekend hoe deze schadelijke B-cellen ontstaan en blijven bestaan, omdat dit gebeurt in moeilijk toegankelijke delen van het lichaam. Het doel van dit project is om specifieke B-cellen afkomstig van verschillende delen van het afweersysteem (zoals bloed, lymfeklieren, beenmerg en ontstoken gewrichtsweefsel) in verschillende fasen van RA te bestuderen. We onderzoeken hoe deze cellen veranderen en hoe ze kunnen worden gestopt om schade te voorkomen. De resultaten kunnen helpen om nieuwe behandelingen te ontwikkelen om RA te voorkomen of beter te beheersen, de gezondheid van patiënten te verbeteren en de zorgkosten te verlagen. Deze strategie kan ook nieuwe inzichten bieden voor andere auto-immuunziekten.

Microbiota verslaan depressie!
Dr. R. Kraaij, Erasmus MC, Prof. dr. S. Brul, Universiteit van Amsterdam, Dr. A. Lok, Amsterdam UMC, Dr. R. Quax, Universiteit van Amsterdam
Depressieve stoornissen veroorzaken ziektelast en kosten, terwijl huidige behandelingen vaak niet voldoen. Het darmmicrobioom, alle micro-organismen in de darmen, vertoont een sterke relatie met depressie. Dit project onderzoekt hoe het microbioom en zijn producten nieuwe interventies voor depressie kunnen bieden.

Het doel is om bacteriële targets te vinden voor diagnose, behandeling en preventie van depressie. Het project breidt het huidige onderzoek uit naar longitudinale studies, onderzoekt causale relaties en houdt rekening met etnische en sekseverschillen. We zullen ook de interacties tussen microbiële groepen onderzoeken en veelbelovende kandidaten testen in preklinische modellen. Het project zal aanbevelingen doen voor pre- en probiotica voor klinisch onderzoek en biedt waardevolle inzichten voor zowel academische als industriële partners in de voedings- en farmaceutische sector.

Stamceltherapie tijdens ex-situ machine perfusie om inflammatie in levertransplantatie te beteugelen
Dr. J. de Jonge, Erasmus MC, Prof. dr. ir. M. Ottens, Technische Universiteit Delft 
Dr. E. de Pater, Erasmus MC 
Levertransplantatie is de enige behandeling voor eindstadium leverziekte, maar het aantal bruikbare donororganen daalt in de westerse wereld door vergrijzing en leververvetting. Suboptimale donorlevers bieden een mogelijke oplossing voor dit tekort, maar zijn gevoeliger voor complicaties na transplantatie door zuurstoftekort. Hematopoëtische stamcellen (HSC) komen vrij na leverschade, hebben ontstekingsremmende eigenschappen en stimuleren herstel van leverweefsel, al is het mechanisme nog onduidelijk. Machine perfusie (MP), waarbij een orgaan buiten het lichaam met zuurstofrijke vloeistof wordt doorgespoeld, kan suboptimale donorlevers herstellen met HSC. Dit zou het aantal bruikbare organen kunnen verhogen en de sterfte op de wachtlijst verminderen. In dit project wordt onderzocht hoe HSC bijdragen aan leverherstel, en wordt tijdens MP de veiligheid en optimale dosering van HSC getest. Niet-invasieve technieken worden ontwikkeld om het succes van de behandeling zichtbaar te maken.

Ademspierdysfunctie bij patiënten met longziektes: the pathofysiologie ontrafelt
Dr. M.L. Duiverman, University of Groningen / Universitair Medisch Centrum Groningen, Dr. J. Doorduin, Radboudumc, Dr. M. Hellemons, Erasmus MC, Prof. dr. C.A.C. Ottenheijm, Amsterdam UMC, Dr. S.D. Pouwels, Universitair Medisch Centrum Groningen
Om effectief te kunnen ademen, zijn niet alleen longen, maar ook sterke ademhalingsspieren nodig. Bij 25% van de mensen met een gevorderd stadium longziekte ontstaat chronisch hypercapnisch longfalen, wat betekent dat patiënten het afvalproduct van de ademhaling, koolzuurgas, niet goed uitgeademd krijgen. Dit leidt tot ernstige klachten en een groot risico op overlijden. We denken dat dit komt doordat de structuur van ademspieren verandert.

Een uniek team van klinische en fundamentele onderzoekers wil nu gaan onderzoeken wat de rol is van ademspierzwakte bij patiënten met ernstig longlijden en wat er dan precies verandert in de ademspieren waardoor ze zwak worden. Als we dit weten, kan vervolgens onderzoek gedaan worden naar hoe we ademspieren sterker kunnen maken, b.v. met trainen of nieuwe medicijnen die de ademspieren versterken. We willen dit doen door functionele metingen van de ademspieren te combineren met het onderzoeken van spierbiopten, afgenomen tijdens longtransplantatie.

Zijn microplastics een milieu-oorzaak voor het ontstaan van longkanker?
Prof. dr. B.N. Melgert, Rijksuniversiteit Groningen, Dr. S. Prekovic, UMC Utrecht
Dit project onderzoekt of en hoe microplastics kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van longkanker. Microplastics zijn overal: in de lucht, het water en zelfs in ons lichaam. RUG en UMCU onderzoeken of het inademen van microplastics longcellen kan veranderen, waardoor ze in kankercellen omvormen. Het project heeft twee hoofddoelen: 1. te onderzoeken hoe microplastics het gedrag en de genactiviteit van longcellen beïnvloeden, wat kan bijdragen aan kankerontwikkeling; 2. te onderzoeken hoe deze microplastics omliggend longweefsel veranderen, waardoor kanker zich makkelijker kan ontwikkelen en verspreiden. Door hun expertise in longbiologie en kankeronderzoek te combineren, hoopt het team nieuwe manieren te vinden om kanker te voorkomen of te behandelen. Dit onderzoek is belangrijk omdat er nog weinig bekend is over de gezondheidsrisico's van milieuverontreinigende stoffen zoals microplastics. Daardoor hebben resultaten uit dit onderzoek de potentie om het beleid ten aanzien van plastic-gebruik te beïnvloeden.

Op weg naar een nieuwe (immuno)therapie in darmkanker via gerichte afbraak van membraan-eiwitten
Prof. dr. M.M. Maurice, UMC Utrecht, Prof. dr. M. Vermeulen, Nederlands Kanker Instituut, Dr. D.S. Thommen, Nederlands Kanker Instituut
Huidige precisie-medicijnen die succesvol zijn in de behandeling van kanker blokkeren de werking van specifieke eiwitten op het celoppervlak. Een groot nadeel is dat deze medicijnen veel bijwerkingen geven waardoor de behandeling vaak voortijdig moet worden gestopt. Bovendien reageert het merendeel van de patiënten niet. In dit project focussen de onderzoekers op de ontwikkeling van een vernieuwende aanpak waarbij target-eiwitten op het celoppervlak door de cel zelf worden verwijderd en afgebroken. Een belangrijk doel van het onderzoek is te begrijpen hoe deze strategie precies werkt en hoe deze geoptimaliseerd kan worden zodat deze voornamelijk aangrijpt op kankercellen en gezonde cellen en weefsels intact laat.

'NEUROtrans': Effecten van hormonale interventie op de hersenontwikkeling bij transgenderjongeren
Prof. dr. C.F. Beckmann, Radboudumc, Prof. dr. H.L. Claahsen- van der Grinten, Radboudumc
Dr. G. Collin, Radboudumc, Dr. K.V. Haak, Tilburg University, Dr. S. Burke, Universitair Medisch Centrum Groningen
Transgender en gender diverse jongeren (TGDY) ervaren een mismatch tussen hun biologische geslacht en genderidentiteit. Dit kan aanzienlijke stress veroorzaken. Personen met genderdysforie die in de puberteit zijn gekomen, kunnen therapie met geslachtshormonen krijgen, eerst om verdere puberale ontwikkeling te onderdrukken en later om de overgang naar hun geslacht te ondersteunen. Inzicht in hoe hormoontherapie de hersenen en cognitief-emotionele ontwikkeling beïnvloedt, zou het vermogen van clinici om individuele patiënten te adviseren en op bewijs gebaseerde aanbevelingen te doen, aanzienlijk verbeteren. We zullen het begrip van de invloed van geslachtshormonen op de hersenen en cognitieve ontwikkeling vergroten door middel van een precisie geneeskundebenadering. We zullen een internationaal unieke op neuroimaging gebaseerde databron creëren die op zijn beurt onderzoek naar de impact van geslachtshormonen op de ontwikkeling van cruciale hersengebieden zal vergemakkelijken.

Transcriptie regulatie in AML gecontroleerd door fase scheiding
Prof. dr. J.J. Schuringa, Universitair Medisch Centrum Groningen, Prof. dr. P.R. Onck, Rijksuniversiteit Groningen
Acute myeloïde leukemie (AML) is een vorm van bloedkanker die uiterst moeilijk te behandelen blijft. AML wordt veroorzaakt door afwijkingen in het DNA, die het normale differentiatieproces van hematopoëtische stamcellen naar volwassen functionele bloedcellen verstoren. Als gevolg daarvan wordt de genexpressiecontrole veranderd. Op basis van onderzoek van de afgelopen jaren is het duidelijk geworden dat genexpressiecontrole niet alleen een biologisch proces is, maar ook een fysisch proces. Veel transcriptionele regulatoren hebben unieke fysieke eigenschappen en zijn vaak intrinsiek ongestructureerd, wat betekent dat deze eiwitten geen rigide vooraf gedefinieerde structuur hebben. In plaats daarvan hebben ze de capaciteit om met verschillende andere eiwitten te interacteren, waardoor zogenaamde transcriptionele condensaten worden gevormd, gelachtige structuren op het DNA. Het hoofddoel van het huidige voorstel is om de samenstelling en functie van deze condensaten in detail te ontleden.

Voorspellingen van T cell receptor-antigen interacties en de onderliggende biophysica
Prof. dr. C. Joo, Technische Universiteit Delft, Dr. R.G.H. Lindeboom, Nederlands Kanker Instituut
Dit onderzoek heeft als doel om beter te begrijpen hoe immuun cellen onderscheid kunnen maken tussen gezonde en kanker of geïnfecteerde cellen. De immuuncellen detecteren deze schadelijke cellen door specifieke moleculen op hun oppervlak te herkennen. Het voorspellen welke immuuncellen op welke bedreigingen reageren is echter moeilijk vanwege het enorme aantal gepresenteerde moleculen. Dit project zal nieuwe biotechnologische hulpmiddelen ontwikkelen om deze interacties op een kwantitatieve manier te bestuderen, waardoor wetenschappers in staat worden gesteld om de interactiesterktes en mogelijkheden van vele immuuncellen en bedreigingen tegelijkertijd te meten. Het onderzoek zal computermodellen gebruiken om deze reacties te voorspellen, wat kan leiden tot nieuwe behandelingen voor ziektes zoals kanker en auto-immuunziekten.

Regulatie van vetmetabolisme als target voor host-gerichte therapieën tegen mycobacteriele infectie
Prof. dr. P. Spaink, Universiteit Leiden, Dr. M.E. Kavanagh, Universiteit Leiden, Dr. A. Saris, Leiden Universitair Medisch Centrum, Dr. W. Hoefsloot, Radboudumc
Mycobacteriele infecties zijn de dodelijkste infectieziekten wereldwijd. De behandeling bestaat uit een combinatie van antibiotica die minimaal 4 maanden ingenomen worden, wat leidt tot serieuze bijwerkingen. Door antibiotica-resistentie wordt deze behandeling telkens minder effectief. Dit grote probleem kan een halt toegeroepen worden door nieuwe medicijnen te ontwikkelen, ‘host-directed therapies’ (HDTs), welke actief zijn en blijven tegen drug-resistente bacteriën en huidige therapieën verbeteren. MycoLipid gaat HDTs ontwikkelen gericht tegen metabole pathways van geïnfecteerde cellen. Deze HDTs stimuleren de metabole pathways op zon manier dat de immuunresponse versterkt, en gelijktijdig bacteriën hun voedingstoffen ontnemen. Met een team van ervaren wetenschappers en clinici, zal MycoLipid met een combinatie van metabolimics, proteomics, chemie, genetische modificaties, en immunologische technieken nieuwe eiwit-targets voor drugs identificeren en hiertegen nieuwe medicijnen

Nieuwe CAAR-T-cel strategie om complexe auto-antigeen-aangedreven auto-immuunziekten aan te pakken
Prof. dr. M.H.M. Heemskerk, Leiden Universitair Medisch Centrum, Dr. K.M. Bonger, Universiteit Leiden, Dr. M.G. Huijbers, Leiden Universitair Medisch Centrum, Prof. dr. H.U. Scherer, Leiden Universitair Medisch Centrum, Dr. J.M. Weber, Technische Universiteit Delft
De meeste auto-immuunziekten (AID's) zijn chronische aandoeningen zonder uitzicht op genezing. De komst van chimeer antigeen receptor (CAR)-T celtherapieën markeren een baanbrekende vooruitgang in de behandeling van kanker. De eerste resultaten met CAR-T cellen voor de behandeling van B-cel gemedieerde AID's laten zeer bemoedigende, potentieel genezende effecten zien. Echter, dergelijke therapieën richten zich op alle B cellen, waardoor patiënten kwetsbaar zijn voor ernstige infecties. Daarentegen immunotherapieën die zich specifiek richten op pathogene B cellen en tegelijkertijd gezonde cellen behouden, bieden een mogelijkheid om veilig AID’s te genezen. Chimere auto-antigeen receptor T cellen (CAAR-T cellen) bieden een platform dat daartoe in staat is door de antigeen specifieke B-celtargeting. In dit project willen we een nieuwe benadering ontwikkelen voor het selectief targeten van pathogene B cellen tegen complexe autoantigenen.

PURE-NET-SCD: De rol van het Purkinje netwerk bij erfelijke plotse hartdood
Dr. C.A. Remme, Amsterdam UMC, Dr. M. Bellin, Leiden Universitair Medisch Centrum, Dr. E.M. Lodder, Amsterdam UMC, Dr. P.G. Postema, Amsterdam UMC
Plotse hartdood als gevolg van hartritmestoornissen wordt bij jongvolwassenen meestal veroorzaakt door mutaties in genen die de functie van het hart reguleren. Bij bepaalde erfelijke hartziekten is kennis van onderliggende ziektemechanismen onvoldoende, waardoor de mogelijkheden voor behandeling zeer beperkt zijn. Patiënten met een mutatie in het DPP6 gen vertonen een hoog risico op plotse hartdood ten gevolge van ritmestoornissen die ontstaan in het Purkinje netwerk, dat belangrijk is voor de elektrische geleiding in het hart. Vooralsnog is er geen adequate behandeling beschikbaar en kan plotse dood alleen voorkomen worden door een implanteerbare defibrillator, welke vaak gepaard gaat met complicaties. Binnen dit project zal het effect van de DPP6 mutatie bestudeerd worden in de verschillende celtypen van het Purkinje netwerk, gebruikmakend van een diermodel en patiënt-specifieke stamcellen, om zodoende nieuwe strategieën voor risico stratificatie en therapie te ontwikkelen.

De impact van per- en polyfluoroalkyl stoffen (PFAS) op vaccinresponsen in Nederland
Prof. dr. L.G. Visser, Leiden Universitair Medisch Centrum, Dr. M.C. Coppola, Leiden Universitair, Medisch Centrum, Dr. F.K. van der Klis, RIVM, Dr. A.R. Roukens, Leiden Universitair Medisch Centrum, Dr. I.V. van der Veen, Vrije Universiteit Amsterdam, Dr. J.W. de Wit, RIVM
Per- en polyfluoroalkyl stoffen (PFAS) zijn een groep synthetische stoffen die vanaf het midden van de 20ste eeuw gebruikt worden in producten vanwege hun gunstige eigenschappen. Ze worden vaak 'voor altijd chemicaliën' genoemd omdat ze niet afbreken via natuurlijke processen. De meeste mensen in de wereld worden blootgesteld aan PFAS, voornamelijk via voedsel en drinkwater. Er komt steeds meer wetenschappelijk onderzoek dat laat zien dat PFAS een negatief effect op de gezondheid heeft, van verminderde vaccinresponsen tot verstoring van de vetbalans en vertraagde foetale groei. De laatste jaren komt PFAS steeds meer in het nieuws en zijn burgers bezorgd over de invloed ervan op hun gezondheid. In dit project onderzoeken we samen met vaccin- en PFAS-experts op een nieuwe manier of en hoe PFAS-invloed op de vaccinresponsen in Nederlandse burgers heeft. De resultaten van dit onderzoek kunnen het toekomstige beleid op PFAS-uitstoot beïnvloeden.

SPAR-HF: SPAtiele Regulatie in HartFalen
Dr. L.W. van Laake, UMC Utrecht, Prof. L.H. Franke, Universitair Medisch Centrum Groningen
Eindstadium hartfalen (ESHF) is een levensbedreigende aandoening die vaak ingrijpende behandelingen zoals harttransplantatie vereist. Variaties in het DNA, zogenaamde genetische factoren, zorgen dat iemand vatbaarder is voor bepaalde ziekten of een snelle voortgang van ziekte ervaart. We begrijpen echter niet goed welke genetische factoren ESHF veroorzaken. Dit maakt het moeilijk te bepalen welke patiënten of familieleden risico lopen en hoe ze het beste behandeld kunnen worden. In SPAR-HF zullen we geavanceerde technologieën gebruiken om plaatselijke gen-activiteit in 60 menselijke hartweefsels in detail te bestuderen. We zullen deze resultaten vergelijken met eerder verkregen genetische gegevens uit bloedmonsters van 43.000 personen en medische informatie van 12.500 ESHF-patiënten. Dankzij deze innovatieve aanpak kunnen we nieuwe gen-varianten ontdekken die ESHF veroorzaken, zodat we de ziekte beter begrijpen en nieuwe manieren vinden om diagnose en behandeling te verbeteren.

Nucleosomen: Moedwillige obstakels die tijdens DNA-herstel mutaties en ziekten voorkomen
Dr. J.J.L. Jacobs, Nederlands Kanker Instituut, Prof. dr. M. Tijsterman, Leiden Universitair Medisch Centrum
Menselijke ontwikkeling en gezondheid zijn afhankelijk van het nauwkeurige kopiëren van DNA, reparatie van beschadigd DNA, en bescherming van telomeren (chromosoomuiteinden). Fouten in deze processen kunnen leiden tot ziekten, kanker en veroudering. Dit project streeft naar beter begrip omtrent het heel nauwkeurig repareren van DNA-breuken, wat bepaalde specifieke mutaties genaamd tandem duplicaties kan voorkomen. Deze duplicaties worden waargenomen in het erfelijk materiaal van dieren en planten en met hoge frequentie in bepaalde vormen van kanker, maar hun oorsprong is onduidelijk. Voorlopig onderzoek suggereert dat een gebrek in het organiseren van DNA na het kopieerproces kan leiden tot deze duplicaties en dus het risico op kanker kan verhogen. Dit project onderzoekt ook de link tussen tandem duplicaties en een overlevingsmechanisme van kankercellen bekend als alternatieve verlenging van telomeren (ALT), in de hoop nieuwe inzichten te bieden in deze ziekte-gerelateerde processen.