Parel voor NIPT-consortium: landelijke TRIDENT-2 studie
Vanaf april 2017 kon elke zwangere vrouw na zorgvuldige counseling en voorlichting kiezen voor NIPT binnen de TRIDENT-2 onderzoekssetting. 'We hadden al een goed lopend consortium en we hadden allemaal hetzelfde belang voor ogen: zorgvuldig onderzoek naar de betrouwbaarheid van de test en naar de ervaringen van zwangere vrouwen’, zegt professor Erik Sistermans, projectleider en voorzitter van het NIPT consortium.
In de TRIDENT-2 studie werkten veel verschillende professionals door het hele land samen. Verloskundigen, gynaecologen, laboratoriumdeskundigen, klinisch genetici, onderzoekers, belangenorganisaties en vele anderen waren betrokken bij de uitvoering ervan. Dankzij goede onderlinge samenwerking en heldere afspraken werden in de afgelopen vijf jaar ruim een half miljoen tests verricht. De voorbereiding van deze studie nam slechts een half jaar in beslag, in regelmatige gesprekken tussen consortiumpartners, VWS, RIVM en ZonMw. Dit is bijzonder snel voor het opzetten van een landelijke screening.
Er ging echter een lange voorgeschiedenis aan vooraf. Vanaf het begin van deze eeuw zijn partijen met elkaar in gesprek over het opzetten van een landelijk programma prenatale screening, dat in 2007 daadwerkelijk is gestart’, vertelt Elsbeth van Vliet, beleidsmedewerker van de patiëntenkoepel voor zeldzame en genetische aandoeningen VSOP.
De combinatietest
Vanaf 2007 kreeg elke zwangere in Nederland de optie om een zogeheten combinatietest te ondergaan. Daarin werd het bloed van de zwangere onderzocht op bepaalde stoffen in combinatie met een echografische nekplooimeting bij het ongeboren kind, om het risico te bepalen dat het kind het syndroom van Down, Edwards of Patau had. Dit bevolkingsonderzoek stond onder regie van het RIVM. 'Wij bewaakten de kwaliteit van de combinatietest en de voorlichting', zegt Jantine Wieringa, Programmamanager prenatale screening op down-, edwards- en patausyndroom bij het RIVM.
Van invasief naar niet-invasief
De combinatietest gaf relatief vaak een afwijkende uitslag terwijl het kind geen aandoening had. Als de ouders zeker wilden weten of hun kind een van de syndromen had, werd een vruchtwaterpunctie of vlokkentest gedaan om de uitslag van de combinatietest te bevestigen. 'Bij dat zogeheten invasieve onderzoek bestaat er een risico op een miskraam, dus dat doen we liefst zo min mogelijk', zegt gynaecoloog Mijntje Pieters, lid van het NIPT-consortium.
In 2011 kwam de NIPT beschikbaar, een bloedtest waarbij gekeken wordt naar vrij DNA uit de moederkoek dat te vinden is in het bloed van de moeder. 'Als het kind een afwijkend aantal chromosomen heeft, is ook de moederkoek afwijkend. Zo kunnen we in het bloed van de moeder zien of er bij het kind chromosoomafwijkingen zijn’, zegt klinisch geneticus Robert-Jan Galjaard, lid van het NIPT-consortium. ‘Omdat soms de afwijking wel in de moederkoek zit maar niet in het kind, is ook na een afwijkend NIPT resultaat altijd bevestiging met een invasieve test nodig. De kans dat het vals alarm is met NIPT is echter veel kleiner dan met de combinatietest’.
NIPT- consortium opgericht
In Nederland werd de NIPT vanaf 2014 allereerst onderzocht als test bij zwangerschappen met een sterk verhoogde kans op down-, edwards- of patausyndroom zoals gebleken was uit een positieve combinatietest of de medische voorgeschiedenis van de moeder. Deze studie heette TRIDENT (Trial by Dutch laboratories for Evaluation of Non-Invasive Prenatal Testing (NIPT)). Om de studie uit te voeren werd al in 2011 het NIPT-consortium opgericht, waarin onder meer laboratoriumdeskundigen, verloskundigen, gynaecologen, klinisch genetici, onderzoekers en de VSOP vertegenwoordigd waren. Sistermans: ‘Die samenwerking vormde de basis voor het latere succes’.
Uit dat eerste TRIDENT-onderzoek bleek dat NIPT inderdaad een betrouwbare test is bij zwangeren met een verhoogd risico op een van de afwijkingen in het aantal chromosomen, down-, edwards- en patausyndroom (zie kadertekst).
Meerwaarde bij laag risico en ervaringen zwangeren
Toen steeds vaker ook vrouwen met een laag risico naar het buitenland gingen om een NIPT te laten doen, gingen er stemmen op om elke Nederlandse zwangere NIPT aan te bieden. Op dat moment was echter nog niet zeker of de test even betrouwbaar was bij vrouwen met een laag risico, al waren de eerste resultaten uit andere landen veelbelovend. Voor het uiteindelijke politieke besluit over brede invoering van NIPT was dus nog onderzoek nodig. Dit werd de TRIDENT-2 studie. 'We wilden daarbij ook weten hoe de zwangere vrouwen zelf de voorlichting en de deelname aan de NIPT ervaren, en waarom vrouwen afzien van deelname', zegt consortiumlid Lidewij Henneman, hoogleraar patiëntenperspectief en als projectleider betrokken bij opzet en uitvoering van de TRIDENT-2 studie. Eerder was zij ook projectleider van de ESPRIT studie, waarin de ethische, sociale en psychologische aspecten van de NIPT werden onderzocht‘. 'Het bevolkingsonderzoek biedt de zwangere vrouw en haar partner de mogelijkheid om te weten of hun kind down- edwards- of patausyndroom heeft. De beslissing om deel te nemen is persoonlijk, en het is belangrijk dat zwangere vrouwen en hun partner in staat gesteld worden om een geïnformeerde keuze te maken’.
Unieke Nederlandse wet
'We hebben in Nederland een unieke situatie door de Wet op het Bevolkingsonderzoek, waardoor de NIPT vergunningplichtig is. Deze vergunning wordt afgegeven door de minister op advies van de Gezondheidsraad', zegt Robert-Jan Galjaard. 'Die wet is bedoeld om de bevolking te beschermen tegen de nadelen die aan ieder bevolkingsonderzoek verbonden zijn. Je hebt bijvoorbeeld ethisch gezien het 'recht om niet te weten'. En als er wel een afwijkende uitslag is, heb je recht op zorgvuldige begeleiding bij je verdere keuzes'. In de beginjaren van de NIPT werd die wet door velen als een belemmering voor innovatie gezien. Andere landen deden niet zo 'moeilijk', daar kon de NIPT gewoon worden toegepast, vaak door commerciële laboratoria.
Van Vliet: 'De keuzevrijheid van de zwangere en de gebalanceerde informatievoorziening zijn voor de VSOP een groot goed. Je moet opletten dat het niet een soort fuik is, dat je zonder goed na te denken een test doet en vervolgens ineens voor die lastige keuze staat of je de zwangerschap af wil breken of niet. Ik ben dan ook blij dat er in de TRIDENT-2 studie zoveel aandacht is geweest voor het ervaringsperspectief. ZonMw heeft van begin af aan duidelijk gemaakt dat dat een essentieel onderdeel van het onderzoek moest zijn’.
Intussen kijken andere landen met enige afgunst naar Nederland, waar zoveel kennis is verzameld. De TRIDENT-2 onderzoekers zijn graag geziene gasten op internationale congressen en de resultaten worden in wetenschappelijke toptijdschriften gepubliceerd. Juist ook het onderzoek naar de belevingsaspecten en het geheel van de implementatie levert kennis op die elders zeer gewaardeerd wordt. Sistermans: ‘De waarde van TRIDENT-2 is ook te danken aan het feit dat wij in Nederland zoveel verschillende partijen bijeen hadden gebracht in ons consortium. En we hebben ondanks de korte voorbereidingstijd grondig nagedacht over de vraagstellingen en de onderzoeksopzet. Dat heeft in de jaren daarna zijn vruchten afgeworpen’.
Sleutelrol voor verloskundigen
In de Nederlandse geboortezorg neemt de verloskundige een centrale plaats in. Wat zou hun rol moeten zijn bij de voorlichting over de NIPT? Eerstelijns verloskundige en consortiumlid Jeanine van der Ven: 'Voorlichting is een belangrijk onderdeel van ons vak. Maar het gaat hier wel om behoorlijk ingewikkelde informatie, die mensen nodig hebben voor een belangrijke, weloverwogen beslissing'.
Een belangrijk onderdeel van de voorbereidingen voor de TRIDENT-2 studie was dan ook het opleiden van meer dan 3000 counselors die zwangere vrouwen goed van betrouwbare informatie konden voorzien. Die opleiding is ook een mooi staaltje van samenwerking, want de 16 live bijeenkomsten in acht regio’s werden georganiseerd door de acht regionale centra prenatale screening, het RIVM en het consortium. De meeste counselors zijn verloskundige, maar er zijn ook andere zorgprofessionals opgeleid tot counselor. Per consult hadden zij aanvankelijk 30 minuten de tijd, intussen is dat verlengd tot drie kwartier. Van der Ven: 'Het is best een complex verhaal, waarbij ook de normen, de cultuur en levensovertuiging van de zwangere en haar partner belangrijk zijn. Het gaat erom dat zij goed geïnformeerd tot een eigen keuze kunnen komen’. De voorlichting door de counselors wordt ondersteund door een folder die door het RIVM ontwikkeld is in samenwerking met het veld en de VSOP. Ook is er een website met informatie over de studie ontwikkeld door het Erfocentrum (www.meeroverNIPT.nl).
Gezamenlijk een infrastructuur opzetten
Voordat de TRIDENT-2 studie op 1 april 2017 van start kon gaan, moesten op zeer veel terreinen voorbereidingen worden getroffen. Naast de opleiding van counselors en het ontwikkelen van voorlichtingsmateriaal ging het bijvoorbeeld om het vaststellen van bloedafnamelocaties en het inrichten van een betalingswebsite (de NIPT kost 175 euro). Ook moesten er onderlinge afspraken worden gemaakt tussen de acht regionale centra voor prenatale screening, de acht academische centra die de WBO-vergunninghouders waren en de drie laboratoria waar de uiteindelijke test uitgevoerd werd. 'Iedereen bleek bereid om de eigen prioriteiten en belangen aan de kant te zetten om dit gezamenlijk tot een succes te maken. Dat is echt iets om trots op te zijn', zegt Sistermans.
Cruciaal was ook de samenwerking tussen het RIVM en het consortium. Het RIVM moest bij de organisatie van TRIDENT-2 onder hoge tijdsdruk zorgen dat de hoge kwaliteitsnormen voor een landelijk screeningsprogramma gehaald werden. Vanuit de regiefunctie voor bevolkingsonderzoek moest het RIVM zorgen voor een goed werkende infrastructuur en ICT systeem, zodat bijvoorbeeld elke counselor een aanvraag kon doen om de NIPT te laten uitvoeren. Ook het ontwikkelen van het verplichte programma voor de scholingsbijeenkomsten voor de counselors en het aanpassen en ontwikkelen van voorlichtingsmaterialen berustte bij het RIVM. Laura Cloostermans, projectleider bij het RIVM: 'Normaal heb je minstens twee jaar de tijd voor het opzetten van een bevolkingsonderzoek, nu moest het allemaal in een half jaar. Het was een bizarre tijd, maar als het allemaal lukt is het ook extra mooi’.
Combinatietest afgeschaft
Aanvankelijk werd prenatale screening op down- edwards en patausyndroom zo aangeboden dat deelnemers konden kiezen tussen de combinatietest, de NIPT of geen prenatale screening. Al snel werd duidelijk dat deelnemers die prenatale screening wilden, meestal de NIPT verkozen boven de combinatietest. Wieringa: 'Wij signaleerden bij het RIVM dat de aantallen te laag werden om de kwaliteit van de combinatietest te kunnen garanderen. Met name de nekplooimeting moet je regelmatig doen om voldoende ervaring te behouden. We hebben toen de politiek dringend geadviseerd om de combinatietest te stoppen en dat is per 1 oktober 2021 gebeurd'. Sistermans: 'Ik geloof niet dat dat vaak voorkomt, dat gedurende een implementatieonderzoek de reguliere test wordt afgeschaft'. Henneman: 'Er bleef genoeg over om te onderzoeken. Zo konden zwangeren die kozen voor de NIPT zelf bepalen of zij ook nevenbevindingen wilden horen; ongeveer 70% koos hiervoor'. (Voor meer informatie over die nevenbevindingen: zie kadertekst).
Geleidelijke toename, maar geen trendbreuk
'Bij de invoering van de NIPT wisten we niet hoe veel vrouwen zouden kiezen voor deze nieuwe vorm van prenatale screening', zegt Henneman. 'Sommige mensen verwachtten dat heel veel vrouwen zouden kiezen voor deze test'. De getallen tonen echter een geleidelijke verandering. Voorheen koos ongeveer een derde van alle zwangere vrouwen voor de combinatietest. In de afgelopen jaren, met de NIPT, is het percentage vrouwen dat kiest voor prenatale screening langzaam gegroeid naar ongeveer 50%. Hoe die aantallen na 1 april 2023 zullen uitpakken, is nog niet precies te zeggen, aangezien vanaf dan ook de verplichte eigen betaling van 175 euro vervalt. Uit het onderzoek blijkt dat de meeste vrouwen het waarderen dat zij de keuze voor NIPT krijgen en tevreden zijn over de counseling en voorlichting.
Minder deelname in achterstandswijken
Een studie onder zwangeren die ervoor kozen om geen NIPT te laten doen, laat zien dat ook die keuze voor de meeste vrouwen welbewust was en dat ze geen druk op hun keuze ervoeren. Wel blijkt dat deelname aan de NIPT in achterstandswijken meer dan twee keer lager is. Voor Van Vliet, die vanuit de VSOP structureel aandacht vraagt voor toegankelijke zorg is dat een belangrijk thema. 'Ik denk zeker dat er nog winst te behalen is in groepen met lagere gezondheidsvaardigheden, bijvoorbeeld door specifiek voorlichtingsmateriaal te ontwikkelen. Ik denk dat het ook goed is om nog eens grondig te onderzoeken hoe het komt dat er zulke verschillen zijn en of dat wijst op een probleem dat men moet aanpakken'.
Nu regulier bevolkingsonderzoek
Vanaf 1 april 2023 maken de NIPT en de bijbehorende counseling standaard onderdeel uit van de prenatale screening in Nederland. Het RIVM is druk bezig met de organisatie van dit bevolkingsonderzoek, inclusief alle noodzakelijke aanbestedingsprocedures. De acht regionale centra blijven de uitvoering van de prenatale screening afstemmen. Ook de drie laboratoria (Amsterdam, Rotterdam en Maastricht) gaan door. De organisatie van de bloedafname verandert wel op grond van de aanbestedingsprocedure.
Toekomst: nog meer te zien?
In de DNA-fragmenten in het bloed van de zwangere die in het kader van de NIPT onderzocht worden, is in principe nog veel meer informatie te vinden. Nu al komen de zogeheten 'nevenbevindingen' (zie kadertekst) bijna even vaak voor als de drie syndromen waarop actief gescreend wordt. Het NIPT consortium heeft in haar eindrapportage aan VWS het advies gegeven om te overwegen om het doel van de screening te verbreden naar prenatale screening op chromosomale aandoeningen.
Galjaard, Sistermans en hun collega's verwachten dat er technisch in de komende jaren nog veel meer mogelijk wordt. Mogelijk krijgt de TRIDENT-2 studie in de toekomst dus nog een vervolg. Want in Nederland zal een belangrijke uitbreiding van de NIPT niet geïntroduceerd worden zonder gedegen onderzoek, zeker als het gaat om informatie over aandoeningen waarvoor nog geen genezing bestaat.
