Medicijnontwikkeling bij ME/CVS: tijd, kosten en beschikbaarheid

Er zijn grofweg 2 manieren om medicijnen te ontwikkelen. De eerste is het maken van volledig nieuwe medicijnen (de novo-ontwikkeling). De tweede manier is het onderzoeken of bestaande medicijnen – die al voor een andere ziekte zijn ontwikkeld – ook kunnen werken voor een andere ziekte, zoals ME/CVS (drug repurposing). Deze 2 routes verschillen sterk in tijd, kosten en kans op succes. En als een medicijn eenmaal succesvol is ontwikkeld en getest, volgt nog een traject van registratie en vergoeding voordat een medicijn beschikbaar komt voor patiënten, waarbij ook patenten een rol spelen. 

Hieronder gaan we dieper in op wat er nodig is om geneesmiddelen te onderzoeken, welke keuzes moeten worden gemaakt om kansrijke medicijnen beschikbaar te krijgen, welke rol financiën spelen en hoe de gewenste periode waarbinnen een medicijn beschikbaar komt voor alle patiënten met ME/CVS invloed heeft op het maken van die keuzes.

Het ontwikkelen van een nieuw medicijn verloopt in een aantal fases.

Ontwikkeling: het zoeken naar een nieuw medicijn

Het ontwikkelen van een volledig nieuw medicijn begint met het bepalen van een geschikt aangrijpingspunt in de ziekte. Dit kan bijvoorbeeld een eiwit, gen of biologisch proces zijn dat een belangrijke rol speelt bij de ziekte en waarop het medicijn invloed moet hebben. Voor ME/CVS is nog geen onderliggend mechanisme bekend, wat het vinden van een mogelijk aangrijpingspunt moeilijker maakt. Het biomedische onderzoek dat wordt gefinancierd vanuit het onderzoeksprogramma ME/CVS kan mogelijkerwijs bijdragen aan het vinden van zo’n aangrijpingspunt. 

Vervolgens zoeken onderzoekers naar een stof die dit aangrijpingspunt kan beïnvloeden. Dat kan op verschillende manieren, maar het is vaak een complex proces dat veel tijd, expertise en gespecialiseerde faciliteiten vraagt. 

Preklinische fase

Als een geschikte stof is gevonden begint de preklinische fase. Hierin wordt onderzocht wat de stof precies doet en of deze mogelijk schadelijk of giftig is. Dit gebeurt in het laboratorium, bijvoorbeeld met cellen, en waar nodig ook in proefdieren. De kans op succes in deze fase is laag: doorgaans 10% tot 15%.

Klinische fase

Als de resultaten van het laboratoriumonderzoek positief zijn, wordt het medicijn getest bij mensen. Er wordt eerst bij gezonde vrijwilligers, dan een paar patiënten en later in grotere groepen onderzocht of het medicijn veilig is voor mensen, of het daadwerkelijk werkt en welke dosis dan nodig is. Niet elk medicijn haalt het eind van dit proces: slechts ongeveer 5% tot 10% van de middelen in klinisch onderzoek haalt de eindstreep. De ontwikkeling van nieuwe middelen kan 10 tot 20 jaar duren, en kan in kosten oplopen van honderden miljoenen tot enkele miljarden (zie voor cijfers: Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen).

Tabel 1: Fasen van klinisch onderzoek, looptijd, kosten en kans op succes

Een snellere manier om behandelingen te vinden is het hergebruiken van bestaande medicijnen voor een andere ziekte, ofwel drug repurposing. Onderzoekers gebruiken daarbij bestaande kennis over medicijnen, ziekten en processen in het lichaam. Steeds vaker wordt ook kunstmatige intelligentie (AI) ingezet om verbanden te ontdekken.

Een belangrijk voordeel van drug repurposing is dat veel stappen al zijn doorlopen en daarmee kunnen worden overgeslagen. Zo is de veiligheid van het medicijn al bekend, waardoor de preklinische fase en fase I van het klinische onderzoek kan worden overgeslagen. Daardoor is drug repurposing vaak sneller (3-6 jaar), minder kostbaar (100-300 miljoen in totaal), minder risicovol voor patiënten (want veiligheid is al goeddeels vastgesteld) en succesvoller (20% tot 30%) dan het ontwikkelen van geheel nieuwe medicijnen. 

Tegelijk zijn er ook nadelen. Het is voor farmaceutische bedrijven vaak minder aantrekkelijk om onderzoek te doen naar bestaande medicijnen doordat er minder winstpotentieel in zit, omdat het patent vaak al (bijna) verlopen is. Bovendien werkt het medicijn niet altijd bij een andere ziekte en zijn soms alsnog extra studies nodig om de juiste dosering te bepalen. Medewerking van de betrokken farmaceutische bedrijven is daarbij noodzakelijk. Maar zeker bij complexe ziekten als ME/CVS, waarvan de oorzaak nog niet goed bekend is, blijft het onzeker of een medicijn effectief zal zijn.

Tabel 2: vergelijking drug repurposing en nieuwe medicijnen

Behalve het ontwikkelen van een bestaand medicijn voor een nieuwe indicatie (zoals ME/CVS) zijn er ook bestaande medicijnen die kunnen worden voorgeschreven door artsen buiten de goedgekeurde indicatie (wat veel voorkomt bij ME/CVS) of voor registratie. Dit heet off-label gebruik. Hoewel het middel dan wel beschikbaar kan zijn voor sommige patiënten, wordt het doorgaans niet vergoed. Ook wordt een medicijn niet automatisch in richtlijnen opgenomen voor de behandeling van patiënten, omdat er beperkt klinisch bewijs is voor de indicatie. Het gevolg voor patiënten is dat ze de kosten soms zelf moeten betalen, er minder zekerheid is over effectiviteit en veiligheid en dat het voorschrijven kan verschillen per arts of situatie. 

Medicijnontwikkeling is een internationaal proces. Als een medicijn eenmaal succesvol is ontwikkeld en getest (tijdens de novo onderzoek of drug repurposing onderzoek) is in veel gevallen geen extra onderzoek nodig voor andere landen. Toch kan het per land verschillen of een medicijn beschikbaar komt en of het wordt vergoed. 

Registratie: toelating tot de markt 

Voordat een medicijn gebruikt mag worden, moet eerst officieel worden vastgesteld dat het veilig en effectief genoeg is. In Nederland is het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) verantwoordelijk voor deze beoordeling. Als het CBG een medicijn goedkeurt, krijgt het een handelsvergunning en mag het op de Nederlandse markt worden verkocht.

Tegenwoordig gebeurt deze beoordeling vaak op Europees niveau via de European Medicines Agency (EMA). Nationale organisaties zoals het CBG werken hieraan mee. In de Verenigde Staten vervult de Food and Drug Administration (FDA) een vergelijkbare rol.

Vergoeding: wordt het medicijn betaald door de verzekering?

Na goedkeuring volgt de vraag of het medicijn wordt vergoed vanuit de basisverzekering. In Nederland beoordeelt het Zorginstituut Nederland of een behandeling hiervoor in aanmerking komt. Daarbij kijkt het instituut onder andere naar de werking, de patiëntengroep en of de kosten in verhouding staan tot de baten. Het Zorginstituut brengt hierover advies uit aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS), die uiteindelijk beslist.

Bij dure medicijnen kan het Zorginstituut ook adviseren om te onderhandelen over de prijs met de fabrikant. Dat gebeurde bijvoorbeeld bij het middel daratumumab, dat momenteel wordt gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Kahler (een vorm van beenmergkanker). Vanwege de hoge kosten werd dit medicijn tijdelijk in de zogeheten ‘sluis voor dure geneesmiddelen’ geplaatst. Dat betekent dat zelfs bij een positief advies het niet direct wordt vergoed, zodat eerst prijsonderhandelingen kunnen plaatsvinden tussen het Ministerie van VWS en de fabrikant. Ook voor aanvullende indicaties (zoals ME/CVS) moet worden onderhandeld over de prijs. Dat betekent dus dat het succesvol doorlopen van de stappen van medicijnontwikkeling niet direct zorgt voor beschikbaarheid van het middel voor de patiënt.

Na goedkeuring: monitoring in de praktijk

Ook nadat een medicijn is goedgekeurd en al gebruikt wordt door patiënten, wordt het nog steeds nauwlettend gevolgd. Dit heet post-marketing surveillance (fase IV onderzoek). Hierbij wordt gekeken of er in de praktijk onverwachte bijwerkingen of problemen optreden, en of het in de praktijk net zo goed en veilig werkt als tijdens de studies (ook bij specifieke doelgroepen). Dit kan opnieuw miljoenen kosten.

De ontwikkeling van een geneesmiddel wordt meestal gefinancierd met een mix van publieke en private geldstromen. Wie betaalt is afhankelijk van de fase waarin het middel zich bevindt en het type onderzoek. Universiteiten zijn vaak betrokken in de vroege ontdekkingsfasen van het fundamenteel onderzoek, doorgaans met publiek geld en subsidies (zoals via ZonMw). Het biomedisch onderzoeksprogramma ME/CVS is daar een voorbeeld van. Ook wordt deze vroege ontwikkeling soms betaald met privaat geld van investeerders of startups. De kosten zijn relatief laag in deze fase maar het risico hoog. Het preklinisch onderzoek (zoals testen in diermodellen) kan zowel uit private als publieke middelen worden betaald. 

Het duurste deel van de ontwikkeling zit in het klinisch onderzoek. Vooral investeerders en grote farmaceutische bedrijven betalen dit. De investeringen zijn hoog (van vele miljoenen tot miljarden), veel projecten vallen af, en het business model is gebaseerd op enkele succesvolle medicijnen die alle investeringen moeten terugverdienen. 

Het ontwikkelen van medicijnen is dus duur en de cruciale klinische fasen worden gedaan door farmaceutische bedrijven. Om die investeringen terug te verdienen, kunnen bedrijven een patent aanvragen op hun innovatie. Dat geeft het bedrijf tijdelijk het exclusieve recht om het medicijn te maken en te verkopen. De patenthouder bepaalt hoe en wanneer het medicijn beschikbaar komt. Een patent geldt meestal 20 jaar (soms met verlenging), en kan al worden aangevraagd tijdens de ontwikkeling. Daarna mogen ook andere fabrikanten het medicijn maken (generieke medicijnen), wat meestal leidt tot lagere prijzen. Het mechanisme achter patenten is dan ook om eerst innovatie en investeringen te stimuleren, en daarna te zorgen voor brede toegankelijkheid.

Dit artikel is een gezamenlijke productie van de communicatie- en implementatiewerkgroep van het onderzoeksprogramma ME/CVS. In deze werkgroep werken patiëntenorganisaties (MECVS Nederland en de ME/cvs Vereniging), onderzoekspartijen (de consortia NMCB en MECFS Lines) en ZonMw samen. 

Naast het artikel start een blogreeks over wetenschappelijk onderzoek. Deze blogreeks is de afgelopen maanden voorbereid en is bedoeld voor mensen met ME/CVS, hun naasten en andere geïnteresseerden. Hierin wordt uitgelegd wat wetenschappelijk onderzoek inhoudt, hoe het werkt in de praktijk en welke rol het onderzoek speelt in het beter begrijpen van de ziekte ME/CVS. Elke maand verschijnt een nieuwe blog. Op dinsdag 31 maart verschijnt de eerste blog.