Hoop op een beter leven dankzij stamcel-platform

Inti is een meisje van 5. In een fragment uit Tijd voor MAX zien we haar met haar ouders aan tafel zitten. Het valt op dat ze voortdurend beweegt. Ze geniet zichtbaar van het contact met haar ouders, maar maakt geen oogcontact. Haar vader Gerben vertelt dat Inti regelmatig verschillende soorten epileptische aanvallen heeft, in het begin zelfs zo’n 8 keer per dag. Die aanvallen en haar andere klachten worden veroorzaakt door een verandering (mutatie) in een gen. ‘Daardoor is de balans tussen stimulerende en remmende signalen in de hersenen verstoord en is Inti eigenlijk altijd overprikkeld. Ik stel het mezelf voor als continu in een discotheek staan, en ik hou niet van discotheken. Daarom maakt ze waarschijnlijk ook geen oogcontact, want als je een gezicht ziet, krijg je heel veel prikkels binnen.’

Inti’s epilepsie is dankzij geneesmiddelen wel minder geworden, maar nog altijd heeft ze zo’n 20 aanvallen per maand. ‘Bij elke aanval kan schade aan de hersenen ontstaan. Er is nu nog geen schade, geen littekenweefsel te zien op hersenscans. We houden haar met een team van geweldige mensen 24 uur per dag in de gaten om bij een aanval zo snel mogelijk medicatie te geven zodat die zo kort mogelijk duurt. Maar het zou natuurlijk fantastisch zijn als er een manier was om het probleem aan de wortel aan te pakken,’ zegt Gerben. ‘Daarom ben ik erg blij dat Ype Elgersma en zijn team nu al een heel eind op weg zijn om een behandeling te ontwikkelen, ook al duurt het waarschijnlijk nog een jaar voordat Inti echt behandeld kan worden.’

Voordat we dieper ingaan op de behandeling voor Inti, presenteren we hier eerst het ZonMw programma dat onderzoek naar haar behandeling mogelijk maakt: PSIDER (Pluripotent Stem cells for Inherited Diseases and Embryonic Research). De technologie die hierin centraal staat, zijn zogeheten geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPS). iPS kunnen gemaakt worden uit gewone lichaamscellen van een kind of volwassen individu. Ze worden gereprogrammeerd tot stamcellen, die zich vervolgens kunnen ontwikkelen tot elk type cel in het lichaam, van hersencellen tot levercellen of zelfs zaad- en eicellen. Zo kunnen modelsystemen worden gemaakt waarin nieuwe behandelingen worden getoetst, zoals hersencellen voor de behandeling van Inti (zie hieronder), maar bijvoorbeeld ook modellen waarmee de groei van een embryo onderzocht kan worden. De toepassingen van iPS hebben ook ethische kanten, daarom wordt binnen het PSIDER programma ook nagedacht over maatschappelijk verantwoord innoveren en wordt ethisch onderzoek gesubsidieerd.

Het geneesmiddel dat de Rotterdamse onderzoekers ontwikkelen, is een zogeheten antisense oligonucleotide (ASO). Het is een stukje RNA dat werkt als een moleculaire pleister. Het moet gaan zorgen dat het eiwit van het ‘foute’ gen in Inti’s hersenen niet langer geproduceerd wordt. Elgersma: ‘Een gen is het recept voor een eiwit. Voor de productie van een eiwit moet het gen worden afgelezen met mRNA. Wij willen met dit geneesmiddel zorgen dat het mRNA van het gen met de mutatie wordt ‘afgeplakt’, zodat het foute eiwit niet meer wordt geproduceerd. Je hebt van elk gen 2 kopieën, 1 van de vader en 1 van de moeder. Het overgebleven gen blijft gewoon het gezonde eiwit produceren.’

De mutatie van Inti is uniek. Bij niemand anders is deze specifieke afwijking gevonden. Het is bovendien een minimale afwijking: slechts een bouwsteentje van het DNA is veranderd. Dat maakt de uitdaging voor Elgersma en zijn team nog groter, want de ASO ‘pleister’ moet die minimale verandering kunnen vinden. Gelukkig kreeg Elgersma het idee om op zoek te gaan naar andere verschillen tussen de 2 varianten van het gen van Inti: ‘Ook dankzij nieuwe apparatuur die we hebben, kunnen we grotere stukken DNA analyseren en kijken wat er verderop in het gen nog anders is, juist ook in de gedeelten van het DNA en mRNA die geen betekenis hebben en die er later uitgeknipt worden. We hebben nu een ASO gemaakt die ook een aantal andere verschillen herkent en daardoor effectiever kan zijn. Een bijkomend voordeel is dat deze ASO misschien ook kan worden ingezet bij kinderen met een andere mutatie in hetzelfde gen. Want de specifieke mutatie van Inti is uniek, maar er zijn elders in de wereld wel kinderen met andere mutaties in dat UNC-13 gen.’

Voordat het ASO-geneesmiddel aan Inti toegediend wordt, moet er eerst meer duidelijkheid zijn over de effectiviteit ervan. En dat is niet eenvoudig bij een unieke erfelijke hersenaandoening. Het normale traject van geneesmiddelontwikkeling, met klinische studies in grote groepen patiënten, is hier niet mogelijk, omdat er immers geen grote groepen patiënten zijn. ‘Dat is de reden waarom we die subsidie hebben aangevraagd bij PSIDER’, zegt Elgersma. ‘We willen een procedure waarmee we zo veel mogelijk informatie kunnen verzamelen over de effectiviteit en mogelijke risico’s. En liefst in zo kort mogelijke tijd, want hoe eerder je een aangeboren hersenaandoening behandelt, hoe beter.’

Om het effect van het middel te toetsen, maken Elgersma en zijn collega’s gebruik van hersencellen die indirect afkomstig zijn van Inti zelf. ‘We nemen bloed bij haar af en herprogrammeren witte bloedcellen tot stamcellen (iPS, zie hierboven). Die kunnen we vervolgens laten uitgroeien tot hersencellen. Die cellen in een kweekbakje zijn een veel simpeler model dan een proefdiermodel zoals een muis. Een verschijnsel als epilepsie kan je hierin niet bestuderen. Maar het zijn wel hersencellen met exact dezelfde genetische informatie als die van Inti. En we kunnen erin meten of het ongewenste eiwit geproduceerd wordt. We denken dus dat we genoeg zekerheid kunnen verkrijgen over de effectiviteit om het middel aan Inti toe te dienen.’ 

Binnen PSIDER werkt Elgersma steeds meer samen met groepen in andere umc’s, zoals Nijmegen en Leiden, waarbij elk centrum eigen expertise inbrengt. Binnen enkele jaren hopen ze een platform te hebben waarmee ze na de eerste diagnose snel kunnen kijken of het mogelijk is om een behandeling te ontwikkelen en deze vervolgens in stamcellen te testen. Elgersma: ‘Inti is uniek, maar zij is zeker niet alleen. Er zijn heel veel kinderen die geboren worden met zo’n unieke afwijking in de hersenen die we zouden kunnen helpen met zo’n ASO.’

Als het op maat gemaakte geneesmiddel voor Inti klaar is, zal zij het toegediend krijgen via een ruggenprik. Vanwege haar beweeglijkheid zal dat onder narcose moeten gebeuren. Elgersma: ‘We weten dat hersencellen ASO’s makkelijk opnemen, beter dan andere cellen in het lichaam. Maar dan moeten we de ASO wel in de hersenen, dus in het hersenvocht toedienen. En dat gaat via zo’n ruggenprik.’

Ook Gerben denkt al veel na over de toekomstige toediening van het middel aan zijn dochter. ‘Als het werkt, en dat hopen we natuurlijk heel erg, moet zij het haar leven lang blijven gebruiken. De verwachting is dat ze het eens per 3 tot 4 maanden moet krijgen. We moeten zien hoe we dat op termijn dan het beste kunnen doen. Misschien is er een pompsysteem mogelijk dat onderhuids wordt ingebracht, zodat Inti niet elke keer weer onder narcose hoeft.’

Op de vraag wat hij precies van de behandeling verwacht, reageert Gerben voorzichtig. ‘Inti is over een jaar al 6. Haar hersenen zijn al een heel eind ontwikkeld. Tijdens de ontwikkeling van een kind worden er als het ware snelwegen aangelegd in de hersenen. Als die er een keer zijn, is het moeilijk om ze nog te veranderen. Het zou al fantastisch zijn als de epileptische aanvallen minder worden en ze daarvoor minder medicijnen nodig heeft. Als haar bewegingsstoornis minder wordt. Maar wat het precies gaat opleveren, dat weten we niet. Voor mij is het belangrijk dat ik weet dat ik werkelijk alles gedaan heb wat ik kon doen voor haar.