Doseren per doelgroep

‘In het ziekenhuis zien we steeds meer patiënten met obesitas en morbide obesitas’, vertelt Catherijne Knibbe, ziekenhuisapotheker bij het Sint Antonius Ziekenhuis in Nieuwegein en hoogleraar individualized drug treatment in Leiden. ‘De artsen hier in ons ziekenhuis wilden van ons weten of ze de dosering van medicijnen, zoals antibiotica en antistollingsmiddelen, bij deze patiënten moeten aanpassen.’

Vanaf 2006 zetten Knibbe en haar promovendi onderzoeken op om de artsen wetenschappelijk onderbouwde antwoorden te kunnen geven. Antwoorden die vaak anders zijn dan de onderzoekers vooraf verwachtten.

Een van de onderzoeken ging over de afbraak van een veelgebruikt narcose- en slaapmiddel, midazolam, bij patiënten met obesitas. Daarbij speelt het enzymsysteem CYP3A een rol, dat actief is bij de afbraak van zeker een kwart van alle geneesmiddelen. ‘Door de werking van CYP3A bij midazolam te bestuderen krijgen we een indruk hoe dit enzymsysteem verandert onder invloed van obesitas’, verklaart Knibbe. ‘Dat levert in potentie ook kennis op over andere geneesmiddelen die CYP3A afbreekt. Door ook te kijken naar patiënten die een maagverkleining hebben ondergaan zien we of eventuele veranderingen omkeerbaar zijn als een patiënt veel afvalt.

Knibbe en haar collega’s vergeleken de afbraak van midazolam bij mensen met en zonder obesitas, en bij ernstig obese mensen vóór en na een maagverkleining. Bij een maagverkleining vallen patiënten in één jaar tot wel vijftig kilo af. De onderzoekers ontwierpen een model om de afbraaksnelheid van midazolam te berekenen aan de hand van concentraties in het bloed. De wijze van toediening – in tabletvorm of via een infuus – is daarin een variabele. De berekeningen laten zien dat de afbraaksnelheid van een tablet midazolam niet afwijkt bij mensen met ernstige obesitas. Dat ligt anders bij toediening via een infuus. Daarbij zijn bij hen wel grote veranderingen in verdeling van midazolam over het lichaam gevonden.

Maar er blijkt meer aan de hand te zijn. Als mensen – na een maagverkleining – veel gewicht verliezen, gaat hun lichaam midazolam sneller afbreken. ‘De werking van CYP3A vermindert dus wel degelijk onder invloed van obesitas’, zegt Knibbe. ‘Maar obesitas gaat ook gepaard met veranderingen zoals een grotere lever of een hogere bloeddoorstroming. Daardoor zagen we deze verlaging pas goed na de studie na maagverkleining. Door beide studies te combineren vielen de puzzelstukjes op hun plek. We kunnen nu specifieke doseeradviezen voor midazolam geven voor obese patiënten voor en na een maagverkleining, en zowel voor toediening via een tablet als een infuus.’

De juiste dosering moet ongezonde bijwerkingen voorkomen. Knibbe geeft daarvan een voorbeeld. ‘Mensen met obesitas hebben nogal eens last van slaapapneu. Als ze dan hogere midazolamspiegels zouden hebben, vergroot je het risico hierop. Van midazolam weten we dat het onderdrukking van de ademhaling geeft. Dat wil je natuurlijk zeker niet bij patiënten die al van zichzelf apneus hebben.’

Het rekenmodel bewees ook goede diensten bij een studie naar midazolam en CYP3A bij jongeren tussen 12 en 19 jaar oud, met een gewicht van 150-160 kilo. Promovenda Anne van Rongen onderzocht of de gevonden resultaten bij volwassenen ook voor deze adolescenten golden. Door gebrek aan wetenschappelijke kennis over obese kinderen passen artsen doseringen voor volwassenen vaak ook toe bij deze jongere groep patiënten. Ten onrechte, blijkt nu uit Van Rongens onderzoek. Bij de adolescenten wordt midazolam sneller afgebroken dan bij de obese volwassenen, des te sneller naarmate ze meer wegen. ‘Dat was een opmerkelijk resultaat.’

Van Rongen kan het verklaren door haar bevindingen te vergelijken met de kennis uit het onderzoek van haar collega-promovenda Margreke Brill naar midazolam na maagverkleining. Belangrijke factoren bij volwassenen met obesitas zijn de vervette en vergrote lever en de verhoogde ontstekingsactiviteit, legt ze uit. ‘De ontsteking speelt een rol in de onderdrukking van CYP3A. Bij een adolescent is dat proces blijkbaar nog niet gaande en dat wisten we tot nu toe niet. Samen met de hogere bloeddoorstroming in de lever door de obesitas leidt dat tot een grotere afbraaksnelheid.’

De lever werkt, kortom, bij obese adolescenten anders dan bij obese volwassenen. ‘Je kunt dus niet zomaar naar het gewicht kijken’, steltbesluit Van Rongen. ‘De duur van de obesitas blijkt een rol te spelen in de capaciteit van de lever om goed zijn werk te doen en de geneesmiddelen af te breken.’ Verder onderzoek moet uitwijzen wat dit precies betekent voor de dosering bij obese adolescenten van midazolam en andere geneesmiddelen waarbij CYP3A actief is.

De verfijning van het rekenmodel gaat nog door. ‘We gebruiken de structuur van het model van volwassen patiënten en passen parameters aan, zoals de hoeveelheid bloed die door de lever stroomt of de activiteit van CYP3A’, legt Knibbe uit. ‘Op basis daarvan maken we rekenmodellen voor kinderen en zelfs pasgeborenen, zodat je sneller tot goede voorspellingen en inzicht in de CYP3A-activiteit bij kinderen kunt komen.’ Uiteindelijk moet het model de juiste doseringen kunnen berekenen voor verschillende groepen patiënten, hoe licht of zwaar ook.

Tekst: Veronique Huijbregts