Off Road subsidie voor 20 vernieuwende onderzoeken

Meervoudige behandeling van onbehandelbare bacteriën: storen van membraan, efflux en interne doelen
Dr. A. Melcrová, University Medical Center Groningen
Resistente bacteriën waren verantwoordelijk voor bijna 5 miljoen doden wereldwijd in één jaar in 2019. Zonder enige effectieve behandeling, zoals nu het geval is, zal dit aantal alleen maar toenemen. Onlangs heb ik een nieuw antibioticummechanisme ontdekt, waarbij de antibiotica de organisatie van het bacteriële membraan verstoren. De volledige effecten van deze nieuwe antibiotica op de bacteriën zijn onbekend. Dit projekt zal de hypothese testen dat de nieuwe antibiotica de eiwitten deactiveren die verantwoordelijk zijn voor de uitstroom van intracellulaire antibiotica uit de bacteriën, waardoor de resistentie van bacteriën tegen intracellulaire antibiotica wordt verwijderd. Als successvol, zal dit onderzoek een manier openen om intracellulaire antibiotica te hergebruiken die wereldwijd zijn goedgekeurd voor klinisch gebruik, maar niet meer kunnen worden gebruikt. In de toekomst zal de ontwikkeling van nieuwe behandelingen volgen om momenteel dodelijke infecties te behandelen.

Raman Resonantie Spectroscopie voor in vivo cutane metingen van mitochondriale oxygenatie
Dr. A.L. Peters, Stichting Amsterdam UMC
Zuurstof is essentieel voor de energieproductie in het menselijk lichaam. Als te weinig zuurstof naar de weefsels gaat, beschadigen de organen. Dit leidt uiteindelijk tot de dood. Patiënten bij wie er te weinig zuurstof naar de organen gaat, worden op de intensive care behandeld. De hoeveelheid zuurstof wordt met een vingerclip in het bloed gemeten. Het is echter niet mogelijk om in de organen te meten. Hierdoor kunnen dokters niet goed in de gaten houden of de organen voldoende zuurstof krijgen. In dit onderzoek wordt gekeken of zuurstof in de organen gemeten kan worden met laser. Daartoe bouwen ze een prototype spectrometer waarmee zuurstofmetingen gedaan worden in de huid van gezonde vrijwilligers. De metingen worden vergeleken met de zuurstofconcentratie in het bloed. Deze methode kan er uiteindelijk voor zorgen dat dokters veel nauwkeuriger kunnen meten of er voldoende zuurstof naar de organen gaat. Dit kan orgaanschade voorkomen en helpt bij het instellen van behandelingen.

De ontwikkeling van 3-/4-foton microscopie om structurele veranderingen te meten in levende nieren
Dr. P.A. Leermakers, Radboudumc
De nier speelt een cruciale rol in het reguleren van de zoutbalans in het lichaam. Een verstoorde zoutbalans kan leiden tot hoge bloeddruk, wat op zijn beurt het risico op hart- en vaatziekten en nierschade verhoogt. Recent onderzoek heeft aangetoond dat structurele veranderingen in de nier een belangrijke rol spelen bij het verstoren van de zoutbalans. Deze veranderingen zijn echter bijzonder moeilijk in kaart te brengen met de huidige technieken, waardoor ze nog niet gebruikt worden voor medicijnontwikkeling. Hier beschrijf ik de ontwikkeling van een innovatieve microscopietechniek, die gebruikmaakt van de nieuwste ontwikkelingen op het gebied van pulserende lasers. Deze techniek maakt het mogelijk om op tot nu toe onbereikbare plekken in de nier te meten. Door met deze onconventionele methode zowel structurele veranderingen als de regulatie van de zoutbalans in levende nieren te bestuderen, kan ik voor het eerst onderzoeken hoe dergelijke veranderingen de zoutbalans beïnvloeden.

Een moleculaire kijk in het brein van levende Parkinson patiënten
Dr. G. van Mierlo, Radboudumc
De ziekte van Parkinson is een progressieve neurodegeneratieve aandoening die leidt tot symptomen zoals tremoren en bewegingsstoornissen. Hoewel behandelingen zoals dopamine-agonisten verlichting bieden, verliezen ze na verloop van tijd hun effectiviteit. Diepe Brein Stimulatie (DBS) biedt een veelbelovend alternatief door de substantia nigra (SN) te stimuleren via geïmplanteerde elektroden. Niet alle patiënten reageren op DBS en er bestaan ​​geen betrouwbare biomarkers om succes te voorspellen. Dit project heeft als doel om SN-cellen van levende PD-patiënten, verzameld tijdens DBS-chirurgie, moleculair te profileren. Hiermee zal ik cel typen definiëren, moleculaire veranderingen beoordelen en mechanismen onderzoeken die onderliggend zijn aan de ziekte van Parkinson. Deze inzichten kunnen de Parkinson zorg revolutioneren door het begrip van SN-disfunctie te vergroten en biomarkers voor DBS te identificeren, wat mogelijk tot nieuwe persoonsgebonden therapieën kan leiden.

VR-STEM: In dialoog met ouder en kind schema modi avatars
Dr. E.C.D. van der Stouwe, University Medical Center Groningen
Ervaringsgerichte psychologische behandelingen, zoals EMDR en schematherapie, waarbij gebruik wordt gemaakt van imaginatie oefeningen worden steeds populairder en worden steeds breder aangeboden. Ondanks dat veel patiënten hier baat bij hebben is er ook een substantiële groep patiënten bij wie resultaat uit blijft omdat zij moeite hebben met gebeurtenissen inbeelden. Daarom ontwikkelen we in dit project dialogen met virtuele avatars die schema modi zoals het 'kwetsbare kind' representeren en vergelijken dit met imaginaire dialogen zoals ze nu gegeven worden. Patiënten komen eenmalig naar het Virtual Reality lab om een oefening te ondergaan. We verwachten dat de VR oefeningen beter werken, met name voor mensen die moeite hebben met inbeelden. Als de ontwikkelde VR oefeningen goed werken dan biedt dat nieuwe behandelopties voor mensen die nu buiten de boot vallen. Vervolgstappen zijn dan het ontwikkelen en onderzoeken van een hele behandeling die uit dergelijke oefeningen bestaat.

Een nieuwe (invals)hoek: de rol van kniepositie op spierverslechtering tijdens immobilisatie
Dr. ir. M.L. Dirks, Wageningen University
Korte perioden van lichamelijke inactiviteit, bijvoorbeeld tijdens ziekenhuisopname of na blessure, leiden tot snelle spierafbraak, spierzwakte en een moeilijk herstel. Ondanks jarenlang onderzoek begrijpen we nog steeds niet volledig waarom dit gebeurt of hoe we het kunnen voorkomen. Dit project onderzoekt het nieuwe concept dat het 'oprekken' van spieren tijdens beenimmobilisatie kan helpen om spiermassa en -functie te behouden. Gezonde vrijwilligers zullen vijf dagen rondlopen met hun been in een brace, met de knie in een rechte positie of in een hoek van 60 graden. We gebruiken geavanceerde technieken zoals o.a. MRI-scans en stabiele isotopen om veranderingen in spiermassa, -kracht en -stofwisseling te meten. Door te bestuderen hoe de hoeveelheid 'rek' spierverlies beïnvloedt, hopen we betere manieren te vinden om spierverzwakking bij inactiviteit te voorkomen. Deze inzichten kunnen revalidatiestrategieën verbeteren, met voordelen voor patiënten, families en de gezondheidszorg.

Kleine blaasjes, grote omslag in behandelstrategie: bescherm de darmbarrière met verrijkte melk EVs
Dr. I.H. de Lange, Maastricht University
Baby’s met een slechte start, zoals vroeggeboorte, lopen meer risico op veel ziektebeelden in het latere leven. Een verminderde darmbarrière na vroeggeboorte vormt een acute bedreiging, die kan leiden tot de ernstige darmziekte necrotiserende enterocolitis (NEC). Moedermelk beschermt de darmbarrière, maar is niet voor elke baby beschikbaar. Interventies met één moedermelkcomponent werken onvoldoende, vermoedelijk omdat NEC zo complex is dat een meervoudige interventie nodig is en omdat het effect van vertering niet worden bekeken. In dit project willen we beide problemen oplossen door gebruik te maken van melk extracellulaire vesicles (EVs) als transportsysteem. Melk EVs zijn natuurlijke vetbolletjes die goed bestand zijn tegen vertering en stoffen bevatten die darmgezondheid bevorderen. Door deze melk EVs te verrijken met een mix van gunstige moedermelkstoffen willen we nieuwe behandelingen ontwikkelen om de darmbarrière te beschermen en de levenslange gezondheid te bevorderen.

Een alternatieve toepassing van een bestaand vaccin ter bescherming tegen superbacteriën
Dr. A. Hendriks, Stichting Amsterdam UMC
Bacteriële infecties zijn wereldwijd een belangrijke doodsoorzaak. Mede door antibioticum-resistente bacteriën (ook wel bekend als superbacteriën) zullen de komende jaren meer mensen komen te overlijden. Nieuwe behandelingsmethoden zijn nodig om dit toekomstige doemscenario te voorkomen. In plaats van de bacterie te doden, kan de kracht van ons eigen afweersysteem versterkt worden, bijvoorbeeld door vaccinatie, waardoor ons lichaam bacteriën makkelijker kan herkennen en opruimen. De huidige vaccins bieden goede bescherming, maar worden verondersteld zeer specifiek te werken tegen een bepaalde bacterie-variant. Helaas zijn er voor een aantal belangrijke bacteriën nog steeds geen effectieve vaccins ontwikkeld, waaronder de stafylokok (ziekenhuisbacterie). De onderzoeker gaat bestuderen, op moleculair en functioneel niveau, of een bestaand vaccin binnen het Rijksvaccinatieprogramma ingezet kan worden om bescherming te bieden tegen de ziekenhuisbacterie.

Geïnduceerde Kankerstamcellen als Basis voor Alvleesklierkanker Organoïden
Dr. N.G. Kooreman, Erasmus Medisch Centrum
Alvleesklierkanker is agressief en moeilijk te behandelen. In het laboratorium gekweekte tumorclusters (organoïden) bieden een krachtig platform voor het modelleren van medicijn effecten op de tumor van een patiënt, wat gepersonaliseerd testen en het identificeren van effectieve behandelingen mogelijk maakt. Huidige organoidmodellen zijn echter afhankelijk van het kweken van patiëntspecifiek tumormateriaal, dat wordt beïnvloed door eerdere behandelingen en veel tijd vergt waardoor medicijn effecten op de kanker testen ten tijde van diagnose niet mogelijk is. Dit project gebruikt geavanceerde stamceltechnologieën om kankerstamcellen met verschillende genetische profielen te creëren, waaruit 3D-organoïden worden ontwikkeld. Door het genetische profiel van de kanker van een patiënt te koppelen aan een biobank van organoïden, pakt deze innovatieve aanpak de huidige beperkingen aan en maakt het mogelijk om bij de diagnose een vergelijkbaar organoid beschikbaar te hebben.

Van HIV naar Hoop: super-antilichamen voor een verbeterde bescherming van kwetsbare populaties
Dr. L.M. Verhagen,  Radboudumc
Luchtweginfecties kunnen levensbedreigend zijn, vooral voor de miljoenen mensen met een verzwakt immuunsysteem. Voor hen kunnen gewone infecties ernstig verlopen, terwijl bestaande behandelingen geen bescherming bieden tegen nieuw opkomende en schadelijke ziekteverwekkers. Dit project heeft een onconventionele aanpak en onderzoekt een onverwachte bron voor een oplossing: mensen die leven met het HIV virus. Door hun chronische infectie produceert hun immuunsysteem unieke, breed beschermende antilichamen. Ik zal onderzoeken of deze antilichamen kwetsbare patiënten beter kunnen beschermen tegen luchtweginfecties dan bestaande therapieën. Om hun potentieel te testen, zal ik deze speciale antilichamen in het laboratorium reproduceren en hun vermogen onderzoeken om ziekteverwekkers te bestrijden. Als dit succesvol is, kan dit leiden tot een baanbrekende nieuwe behandeling die risicogroepen beschermt, longschade voorkomt en het leven verbetert van mensen met een verzwakte afweer.

Modelleren van stamceltransplantatie in een kweekschaaltje
Dr. A.A. Soto Gamez, University Medical Center Groningen
Transplantatie van stam- en voorlopercellen is een veelbelovende methode om orgaanfunctie te verbeteren. De effectiviteit van een dergelijke therapie is echter vaak variabel, en afhankelijk van het te behandelen orgaan. Nieuwe strategieën om stamceltransplantatie te verbeteren zijn noodzakelijk, maar deze worden geremd door de limitatie die proefdiermodellen met zich meebrengen. Deze modellen zijn maar beperkt vertaalbaar naar de mens door de histologische en immunologische verschillen tussen mens en dier. In dit project zullen we een Nieuwe Aanpak Methodologie (NAM) ontwikkelen, waarbij stamceltransplantatie ex vivo kan worden getest gebruikmakend van patiënten afkomstige biopsieën en geavanceerde celkweekmodellen. We zullen speekselklier stam- en voorloper cel transplantatie gebruiken, zoals die nu wordt toegepast in een fase I klinische studie, om de haalbaarheid van het idee en de methode te bewijzen en klinische vragen te beantwoorden die tot nu toe onbeantwoord zijn gebleven.

Innovatieve modellen om hersenkwetsbaarheden voor schadelijke stoffen tijdens de foetale ontwikkeling te ontdekken
Dr. N. Antón Bolaños, Universitair Medisch Centrum Utrecht
Dit project heeft als doel een baanbrekend platform te ontwikkelen om de veiligheid van medicijnen voor zwangere vrouwen met medische aandoeningen die behandeling vereisen, te testen. Als proof of concept richten we ons op lithium, een standaardbehandeling voor bipolaire stoornissen, om de effecten op de foetale hersenontwikkeling te evalueren. Door innovatieve 3D-stamcelmodellen te creëren die kwetsbare hersengebieden nabootsen, zoals de thalamocorticale as, onderzoeken we hoe deze gebieden zich ontwikkelen en interageren onder invloed van medicijnblootstelling. Dit systeem biedt een gecontroleerde, dierproefvrije aanpak om kwetsbaarheden te beoordelen, veiliger medicijngebruik tijdens de zwangerschap te bevorderen en cruciale inzichten te genereren in de menselijke hersenontwikkeling. De resultaten ondersteunen therapeutische strategieën, verbeteren de volksgezondheid en vormen een basis voor toekomstige medicatieveiligheid.

Veranderend DNA in de hersenen: Opheldering van DNA-breuk reparatie in menselijke hersencellen
Dr. J.A. Kamp, Erasmus Medisch Centrum
Wanneer men het DNA uit verschillende cellen van de hersenen van één persoon bestudeert, zit er vaak verschil in de DNA-volgorde tussen cellen. De aanwezigheid van een verhoogd aantal DNA-veranderingen is in verband gebracht met psychiatrische hersenaandoeningen. DNA-veranderingen worden veroorzaakt door DNA-schade en foutieve reparaties, maar de mechanismes en gevolgen van DNA-reparatie in hersenen zijn nog onvoldoende begrepen. Ik ga van menselijke stamcellen hersencellen maken om dit te onderzoeken. Ik maak DNA-breuken en identificeer daarna de actieve reparatiemechanismen. Verder ga ik een techniek ontwikkelen om ziekteverwekkende DNA-veranderingen te herstellen in hersencellen. Dit zou de basis zijn voor een toekomstige behandelmethode erfelijke hersenziekten. De resultaten van dit project zullen verduidelijken hoe DNA-veranderingen optreden in hersencellen en leiden tot inzichten voor het behandelen van hersenaandoeningen.

Een minder rigide perspectief op Lewy bodies in Parkinson's disease
Dr. T.E. Moors, Stichting Amsterdam UMC
De ziekte van Parkinson is een veelvoorkomende en ongeneeslijke hersenaandoening. In Parkinson vormen hersencellen ophopingen (‘Lewy bodies’) met het eiwit alfa-synucleine. Al sinds lange tijd wordt gedacht dat dit eiwit samenklit en daarbij rigide structuren vormt die de basis zijn voor Lewy bodies. Vooralsnog is het met deze theorie echter niet gelukt om het ontstaan van Lewy bodies te verklaren, wat de ontwikkeling van effectieve therapieën in de weg staat. Nieuwe inzichten in ALS en Huntington hebben aangetoond dat eiwitophopingen in deze ziektes ontstaan door fasescheiding - zoals oliedruppels in water – als gevolg van verstoorde transport in cellen. In mijn onderzoek test ik of dit proces ook van belang is voor het ontstaan van Lewy bodies, door experimenten in gekweekte cellen en hersenweefsel van overleden donoren met Parkinson. Daarmee hoop ik nieuwe celmodellen te ontwikkelen, om hierin op termijn nieuwe behandelstrategieën voor het afstoppen van Parkinson te testen.

Het benutten van afwijkende proteoglycaan-expressieprofielen voor gerichte kankertherapie
Dr. J.D. Campeiro, Erasmus Medisch Centrum
Triple-negatieve borstkanker (TNBC) is de meest agressieve vorm van borstkanker. Dit subtype heeft een hele slechte prognose. Een succesvolle strategie voor de behandeling van kanker is beeldgeleide chirurgie en interne bestraling voor primaire en geavanceerde ziekte, respectievelijk. Deze behandelingsmethoden hebben grote potentie voor TNBC, maar vragen wel om een kankercel-specifieke eigenschap waartegen de behandeling gericht kan worden. Echter is dit een uitdaging bij TNBC; er is namelijk een gebrek aan kankercel-specifieke moleculen. Wij stellen voor om crotamine te gebruiken voor het ontwikkelen van moleculen voor beeldgeleide chirurgie en interne bestraling van TNBC. Crotamine heeft een positieve lading en bindt zich aan proteoglycanen (PG), die een negatieve lading hebben en veel voorkomen in TNBC-cellen. Deze studie zal dus de eigenschappen van crotamine en het afwijkende patroon van PG in TNBC gebruiken om effectieve behandelingsmethoden voor de ziekte te ontwikkelen.

Ontwrichting van de kern: het effect van lymfoïde stromacellen op de afweerreactie in Lymeziekte
Dr. M.M.J. van Gool, Stichting Amsterdam UMC
De ziekte van Lyme is een groeiend gezondheidsprobleem en ontstaat na een tekenbeet waarbij de bacterie Borrelia burgdorferi wordt overgedragen. Sommige patiënten ontwikkelen geen langdurige immuunbescherming tegen de bacterie, wat kan leiden tot langdurige klachten. Dit project onderzoekt hoe Borrelia burgdorferi de structuur van lymfeklieren verstoort, wat mogelijk bijdraagt aan een verzwakte afweerreactie. Met behulp van innovatieve precisie-gesneden kweken van menselijke lymfeklieren kunnen we in een laboratoriumomgeving onderzoeken hoe deze bacterie de immuunreactie beïnvloedt. We hopen te ontdekken waarom sommige mensen geen langdurige bescherming opbouwen en welke mechanismen hierbij een rol spelen. Dit onderzoek kan leiden tot nieuwe strategieën om de ziekte van Lyme beter te behandelen of zelfs te voorkomen, wat uiteindelijk patiënten helpt sneller te herstellen en langdurige klachten te voorkomen.

Immuun regulatie door moleculaire uitsluiting bij cel-matrix contact
Dr. M.V.F. Farrell, AMOLF
Ons immuunsysteem heeft als taak ziekteverwekkers te bestrijden zonder het eigen lichaam te beschadigen. Dit wordt onder andere gereguleerd door signalen vanuit de weefsels.  Immuun cellen beschikken over remmende receptoren die lokale veranderingen herkennen en overreactie en schade voorkomen. Hoe omgevingsherkenning door deze receptoren precies leidt tot een remmend signaal in de cel is niet bekend. In dit project ga ik de receptoren op immuun cellen in actie volgen met geavanceerde microscopie. Door een nieuwe combinatie van twee krachtige microscopie technieken ga ik in levende cellen tot op het niveau van individuele receptoren inzoomen. Met deze nieuwe technologie kan ik fundamentele vragen beantwoorden over de werking van remmende receptoren. Deze kennis is in de toekomst belangrijk bij de ontwikkeling van medicijnen die het immuunsysteem bijsturen bijvoorbeeld voor de behandeling van mensen met kanker of ontstekingsziekten.

Moleculaire ontrafeling van de FGR placenta
Dr. J. Kooiman, Erasmus Medisch Centrum
Foetale groeirestrictie (FGR) wordt veroorzaakt door placenta-insufficiëntie en resulteert regelmatig in vroeggeboorte, neonatale ziekte en sterfte. Hoe FGR ontstaat, is grotendeels onbekend waardoor behandeling nu onmogelijk is. Met dit grensverleggende onderzoek bestudeer ik placentacelfunctie en -celstofwisseling, gebruikmakend van een geavanceerde moleculaire microscoop die celpopulaties kan subclassificeren op basis van kunstmatige intelligentie en daarnaast metabole paden weergeeft. De kennis die uit dit onderzoek voortkomt, is een cruciale stap voorwaarts voor het wetenschappelijke veld om de functie en stofwisseling van placentacellen van gezonde zwangeren, en bij ziekten zoals FGR, maar ook vroeggeboorte en stilgeboorte, beter te begrijpen.

Het bestuderen van amyloid-afbraak met behulp van eiwit-ontwerp
Dr. N. J. Rinzema, Hubrecht Institute
Als eiwitten die normaal allerlei nuttige functies hebben in het lichaam niet goed gevouwen worden kunnen ze samenplakken en zo schade aanrichten. Voorbeelden van ziekten die geassocieerd zijn met dit soort eiwit-klonten of “fibrils” zijn de ziekte van Alzheimer en Parkinson. Wij gaan proberen die fibrils aan te pakken door moleculaire machientjes te ontwerpen die de structuur van de fibrils kunnen verstoren. Ik hoop zo te bestuderen hoe ze groeien en kleiner worden, maar misschien ontdek ik op deze manier ook wel nieuwe manier om de ziekte van Alzheimer en Parkinson te bestrijden! Het ontwerpen van dit soort machientjes is pas sinds kort mogelijk door doorbraken in algoritmes die met behulp van kunstmatige intelligentie de structuur van eiwitten kunnen voorspellen.

RabSwab — detectie van hondsdolheidsvirus in wondswabs van hondenbeten
Dr. C.W.E. Embregts, Erasmus Medisch Centrum
Hondsdolheid (rabiës) wordt veroorzaakt door het hondsdolheidsvirus en gerelateerde virussen, die via het speeksel van geïnfecteerde dieren worden overgedragen. Infectie veroorzaakt een hersenontsteking die in 100% van de humane gevallen dodelijk is, aangezien er geen behandeling bestaat. Het virus komt voor bij honden en wilde diersoorten en is hierdoor zeer moeilijk te bestrijden. Kennis van virusverspreiding is cruciaal voor het opstellen van effectieve vaccinatiecampagnes. Huidige verspreidingsmodellen onderschatten het probleem ernstig, wat resulteert in een vertraging in vaccinatiecampagnes en een stijging in humane gevallen. Er is dus een grote noodzaak om nieuwe manieren van virusmonitoring te ontwikkelen. In deze studie testen wij de toepasbaarheid van virusdetectie in wondswabs van hondenbijtwonden. Wij verwachten dat wij op deze manier op een gevoelige, betrouwbare, en eenvoudige manier waardevolle inzichten kunnen verkrijgen over de verspreiding van hondsdolheidsvirus.