ZonMw Open Competitie feliciteert 31 onderzoeksteams met de toegekende subsidie!

HMGA1 Epigenetische Activering voor Regeneratie via Chromatine Opening en Dedifferentiatie 
Prof. dr. ir. J.P.W.M. Bakkers, Hubrecht Instituut en Dr. F. Mattiroli, Hubrecht Instituut
Hartfalen is een van de belangrijkste oorzaken van ziekte en sterfte wereldwijd en ontstaat vaak door schade na een hartinfarct. In tegenstelling tot mensen kunnen sommige dieren, zoals de zebravis, van nature hun hart herstellen na een verwonding. In dit project onderzoeken we de fundamentele biologische mechanismen die zulke regeneratie mogelijk maken, met bijzondere aandacht voor het eiwit HMGA1. Dit eiwit bepaalt hoe het DNA in de cel is verpakt en welke genen worden aan- of uitgeschakeld. We hebben ontdekt dat HMGA1 actief is in regenererende harten en helpt hartspiercellen opnieuw te gaan delen, maar alleen in specifieke zones rond de schade. Met behulp van geavanceerde genetische technieken, single-cell analyse en ruimtelijke transcriptomics onderzoeken we hoe HMGA1 samenwerkt met de lokale omgeving en de structuur van het DNA verandert om regeneratie te activeren. Door deze processen te bestuderen in zebravis, muis en menselijke hartcellen willen we ontdekken waarom regeneratie in sommige diersoorten wel, en in andere niet optreedt.

Feit of fictie: Type II nucleaire receptoren vormen obligate heterodimeren met RXR
Prof. dr. S.W.C. Mil, UMC Utrecht en Dr. C.D. Okafor, Pennsylvania State University 
Onze lever gebruikt nucleaire receptoren (NRs) om te regelen hoe we vetten en suikers opslaan en gebruiken. Drie belangrijke NRs — FXRα, LXRα en PPARα — werden gedacht altijd samen te werken met een ander eiwit genaamd RXR. Geneesmiddelen die aangrijpen op deze receptoren zouden veelvoorkomende metabole aandoeningen (zoals diabetes of hoog cholesterol) kunnen behandelen, maar huidige middelen veroorzaken vaak ongewenste bijwerkingen.
We vonden iets verrassends: FXRα kan zich ook aan zichzelf binden en op andere plekken van het DNA hechten, waardoor andere genen worden aangezet dan bij de gebruikelijke samenwerking met RXR. We laten zien dat de zelfgebonden vorm er heel anders uitziet dan de RXR-geassocieerde vorm. Dit betekent dat deze receptoren flexibeler en complexer zijn dan eerder gedacht.
We gaan onderzoeken hoe vaak deze alternatieve bindingsvormen voorkomen, hoe ze de leverfunctie veranderen en of we die bindingen kunnen sturen om veiligere en effectievere geneesmiddelen voor metabole ziekten te ontwikkelen.

De rol van het 'mechanische geheugen' van tumorcellen tijdens de vorming van uitzaaiingen
Prof. dr. O. Kranenburg, UMC Utrecht, Dr. M. Gloerich, UMC Utrecht, Dr. J. Hagendoorn, UMC Utrecht en Prof. dr. G. Koenderink, TU Delft 
Kanker is de meest voorkomende doodsoorzaak in de westerse wereld. Patiënten overlijden meestal als gevolg van de vorming van uitzaaiingen. Onderzoek aan uitzaaiingsgedrag concentreert zich vooral op genetica, celbiologie en immunologie. Tumorcellen ondervinden ook mechanische krachten in primaire tumoren en tijdens uitzaaiing naar andere organen. Ze reageren op deze krachten door overlevingsprogramma’s te activeren, resulterend in agressiever gedrag. Tijdelijke krachten kunnen zelfs langdurige veranderingen in gedrag veroorzaken. Dit fenomeen wordt ‘mechanisch geheugen’ genoemd. Ons werk toont aan dat het mechanische geheugen van darmkankercellen geactiveerd wordt tijdens uitzaaiing naar de longen. In MEMO onderzoeken wij hoe het mechanisch geheugen precies geactiveerd wordt en hoe dit bijdraagt aan de vorming van uitzaaiingen. Een beter begrip van de biofysische aspecten van uitzaaiingsgedrag kan helpen om strategieën voor preventie, diagnostiek en behandeling te ontwikkelen.

Chemotherapie-geïnduceerde neurotoxiciteit en transcriptiestress: Mechanismen en behandelingen
Prof. dr. ir. J.A.F. Marteijn, Erasmus Medisch Centrum, Dr. D.L.C. Berg, Erasmus Medisch Centrum, Prof. dr. S.B. Schagen, Het Nederlands Kanker Instituut
Chemotherapie verhoogt de overlevingskans bij kanker, maar veel patiënten ervaren langdurige veranderingen in cognitief functioneren, ook “chemobrein” genoemd. Dit kan zich uiten in problemen met geheugen, concentratie en informatieverwerking, en beïnvloedt de levenskwaliteit van ongeveer de helft van alle patiënten die behandeld zijn met chemotherapie, zelfs tientallen jaren na de behandeling. Er zijn momenteel geen manieren om deze problemen te voorkomen of te verhelpen. Ons project onderzoekt waarom chemotherapie neuronen beschadigt, langlevende hersencellen die cruciaal zijn voor geheugen en denkvermogen. Neuronen beschikken over minder DNA-herstelmechanismen en zijn sterk afhankelijk van gen-transcriptie. DNA-schade door chemotherapie kan dit proces blokkeren, wat kan leiden tot verminderde celfunctie en cognitieve achteruitgang. Door expertise van de Marteijn, Van den Berg en Schagen labs te bundelen, bestuderen we hoe chemotherapie transcriptie verstoort, hoe DNA-herstel neuronen beschermt, en hoe falen van deze mechanismen leidt tot cognitieve achteruitgang. Deze inzichten kunnen nieuwe strategieën opleveren om “chemobrein” te voorkomen.

Neurologische ontwikkelingsstoornissen in IEI - interactie tussen hersenen en het immuunsysteem
Dr. V.A.S.H. Dalm, Erasmus Medisch Centrum, Dr. I. Da Silva Serra, Erasmus Medisch Centrum, Prof. dr. S.O. Dumoulin, Spinoza Centre for Neuroimaging, Dr. M.J.G. Kooiker, Erasmus Medisch Centrum, Dr. T. van den Broek, UMC Utrecht
Mensen met een complexe aangeboren afweerstoornis hebben een hoger risico op infecties, auto-immuunziekten en soms kanker. Maar deze ziekten kunnen ook andere, minder bekende klachten geven, zoals problemen met het zenuwstelsel en gedrag.
In dit project onderzoekt een team een zeldzame aangeboren afweerstoornis, genaamd APDS. Deze ziekte ontstaat door een fout in een gen en beïnvloedt zowel het afweersysteem als de hersenen. Het doel is om te begrijpen hoe problemen in het brein en gedrag ontstaan bij APDS en of behandeling mogelijk is.
De onderzoekers gebruiken muizen, hersenscans, bloedonderzoek en een speciale mobiele app om te kijken naar leren, gedrag en de hersenstructuur. We testen ook een medicijn, leniolisib, dat mogelijk helpt voor zowel herstel van het afweersysteem als de hersenfunctie.
Dit is het eerste onderzoek dat verschillende medische vakgebieden samenbrengt om symptomen op verschillende orgaansystemen in afweerstoornissen beter te begrijpen en te behandelen.

Ruis in eiwit expressie tijdens vroege ontwikkeling en de mogelijke rol in ontwikkelingstoornis
Prof. dr. B. Burgering, UMC Utrecht, Dr. M.K.K. Hansen, Radboud Universiteit
Complexe organismen, zoals de mens, ontstaan uit een kleine groep identieke cellen die zich geleidelijk ontwikkelen tot vele verschillende celtypen. Dit proces vereist dat cellen zeer nauwkeurige beslissingen nemen over hun lot. Wanneer dit misgaat, kan dit leiden tot ernstige ontwikkelingsstoornissen. Traditioneel worden dergelijke aandoeningen verklaard door genetische mutaties, maar nieuw onderzoek suggereert dat ook niet-genetische factoren, zoals willekeurige fluctuaties in gen activiteit—ook wel genexpressie ruis—ook een belangrijke rol kunnen spelen. In dit project onderzoeken we hoe cellen ruis reguleren om een correcte ontwikkeling te garanderen. Met behulp van geavanceerde single-cel technologieën zullen we ruis voor het eerst direct op eiwitniveau meten, en de factoren identificeren die dit proces sturen. Door bloot te leggen hoe ruis wordt gecontroleerd, willen we nieuwe mechanismen ontdekken betrokken bij zowel gezonde ontwikkeling  als bij het ontstaan van ziekten.

De invloed van sociaal-economische status op psychische kwetsbaarheid over generaties heen
Dr. M.P.M. Boks, Amsterdam UMC, Dr. C.A. Cecil, Erasmus Medisch Centrum, Prof. dr. J.O. Mierau, Rijksuniversiteit Groningen, Prof. dr. B.W.J.H. Penninx, Amsterdam UMC, Prof. dr. K.J.H. Verweij, Amsterdam UMC 
Psychische problemen worden vaak gezien als erfelijk, maar genen zijn niet het hele verhaal. Ook sociaaleconomische omstandigheden, zoals armoede, werk en opleiding, spelen een grote rol. Hun invloed kan zelfs doorwerken van ouder op kind, en zo als overerving worden aangezien en ongelijkheid in gezondheid onderhouden. Dit onderzoek richt zich op drie mechanismen. Ouderlijke problemen, zoals psychische ziekte, kunnen leiden tot financiële onzekerheid of stress in het gezin, waardoor kinderen meer risico lopen (dynastieke effecten). Genetische kwetsbaarheid kan daarnaast de kans vergroten om in armoede of stressvolle omstandigheden te belanden (gen–omgevingscorrelaties). Tenslotte kunnen ervaringen van armoede of stress biologische sporen nalaten, zoals epigenetische veranderingen, die mogelijk van ouder op kind worden doorgegeven. Met gegevens uit grote Nederlandse studies onderzoeken wij hoe deze processen samen bijdragen aan psychische problemen door generaties. De resultaten kunnen richting geven aan beleid en preventie om de cirkel van armoede en geestelijke gezondheidsproblemen te doorbreken.

GLYCELL: Glycaan-gemedieerde cel communicatie in steatotische leverziekte
Dr. B.G.A. Guigas, Leids Universitair Medisch Centrum, Dr. N. Haan, Leids Universitair Medisch Centrum
Dr. A.G. Holleboom, Amsterdam UMC
Leververvetting treft meer dan 30% van de wereldbevolking, met name patiënten met obesitas en diabetes type 2. De ziekte begint met vetophoping in de lever en kan zich ontwikkelen tot een ernstigere vorm, met ontsteking en littekenvorming. Een centrale rol in deze progressie is weggelegd voor verstoorde communicatie tussen levercellen, maar dit proces wordt nog onvoldoende begrepen. In ons GLYCELL-project willen we de rol van complexe suikerstructuren (glycanen) bij het ontstaan van leverziektes onderzoeken. Glycanen decoreren alle cellen van het menselijk lichaam en beïnvloeden cel communicatie. Wij zullen geavanceerde massaspectrometrie ontwikkelen en gebruiken om leverglycanen bij groepen patiënten met leververvetting in kaart te brengen. Vervolgens zullen we de glycanen in humane levercel-modellen modificeren om hun functie in agressieve leververvetting te onderzoeken. Dit fundamentele onderzoek biedt nieuwe inzichten in de moleculaire mechanismen van leververvetting en draagt bij aan de ontwikkeling van gerichte therapieën.

Translationele strategieën voor lymfatische afwijkingen bij RASopathieën
Prof. dr. S.N. Wildt, Radboudumc, Dr. A.H. Greupink, Radboudumc, Prof. dr. J. Hertog, Hubrecht Instituut
Drs. E.K.S.M. Leenders, Radboudumc 
RASopathieën zijn erfelijke aandoeningen waarbij een fout in de cel leidt tot een verstoring in de groei en ontwikkeling van organen. Sommige patiënten krijgen hierdoor ernstige problemen met hun lymfevaten, die soms levensbedreigend zijn en vaak niet goed reageren op bestaande behandelingen. Omdat de ziekte zo zeldzaam is, ontbreken goede behandelrichtlijnen.
Dit project onderzoekt hoe lymfevaten zich verkeerd ontwikkelen bij RASopathieën en zoekt naar nieuwe behandelmogelijkheden op basis van al bestaande medicijnen. Hiervoor gebruiken we zebravisjes als model, bloedmonsters van patiënten en computermodellen om veilige en effectieve doseringen te voorspellen. Er wordt gekeken of de bestaande medicijnen in een andere toepassing of dosering tóch werken.
Dit onderzoek geeft niet alleen meer inzicht in hoe lymfevaten worden aangelegd, maar kan ook leiden tot nieuwe behandelopties. Zo kunnen bestaande medicijnen geschikt blijken voor kinderen, volwassenen én zelfs voor behandeling tijdens de zwangerschap. Dit kan ernstige klachten, verlengde ziekenhuisopnames en ingrijpende operaties voorkomen.

Onderzoek naar de neuroplastische effecten van Electroconvulsie therapie (ECT) in depressie
Dr. A. Dols, UMC Utrecht Brain Center, Dr. E. Dellen, UMC Utrecht, Dr. P. Van Eijndhoven, Radboudumc
Dr. L. Douw, Amsterdam UMC, Prof. dr. I. Huitinga, Het Nederlands Herseninstituut, Dr. K.W.F. Scheepstra, Amsterdam UMC
Onze hersenen zijn in staat zich aan te passen, bijvoorbeeld door nieuwe verbindingen tussen zenuwcellen te vormen. Dit vermogen, ook wel neuroplasticiteit genoemd, is belangrijk voor herstel bij psychiatrische aandoeningen, zoals depressie. Elektroconvulsietherapie (ECT) is momenteel de krachtigste behandeling om neuroplasticiteit te stimuleren. Tijdens ECT veroorzaakt een gecontroleerde elektrische stroom door de hersenen een kort insult. Het is nog onbekend welke veranderingen ECT precies in de hersenen veroorzaakt, maar we nemen aan dat er door ECT verstoorde balans in de prikkelbaarheid van de hersenen wordt hersteld. Inzicht hierin is belangrijk om behandelingen voor psychiatrische stoornissen te verbeteren. In dit project onderzoeken we de effecten van ECT op het brein op verschillende niveaus. We maken hersenscans van patiënten om veranderingen in structuur, functie en verbindingen te meten. Ook bestuderen we gedoneerd hersenweefsel van mensen die behandeld zijn met ECT om veranderingen op celniveau te bekijken. Door deze resultaten te combineren, willen we biologische markers ontdekken die de effecten van ECT signaleren om zo de behandeling van psychiatrische aandoeningen te verbeteren.

REFINE - Minder onnodige appendixoperaties met oog voor patiënt en milieu
Prof. dr. N.D. Bouvy, Universiteit Maastricht, Dr. J. Jansen, Universiteit Maastricht, Dr. R.M.J.J. Kleij, Leids Universitair Medisch Centrum, Prof. dr. H.F. Lingsma, Erasmus Universiteit, Dr. J.S.D. Mieog, Leids Universitair Medisch Centrum, Dr. H. Ismaïli M'hamdi, Universiteit Maastricht 
In Nederland wordt jaarlijks duizenden keren een blindedarmoperatie uitgevoerd. Vaak is dit nodig, maar soms kan de ontsteking ook goed behandeld worden met antibiotica. Beide behandelingen zijn even veilig, maar toch wordt meestal geopereerd. Dit leidt tot onnodige ingrepen, hogere kosten, extra milieubelasting en meer druk op zorgpersoneel.
Het REFINE-project onderzoekt hoe we deze zorg slimmer en duurzamer kunnen organiseren. We kijken niet alleen naar medische resultaten, maar ook naar herstelduur, kans op complicaties, inzet van personeel, kosten en milieu-impact. Daarbij onderzoeken we gedragsfactoren zoals kennis, houding en voorkeuren van patiënten en zorgprofessionals. Ook bekijken we de ethische kant: hoe wegen we belangen eerlijk en wie draagt welke verantwoordelijkheid?
Samen met patiënten, zorgprofessionals zoals huisartsen en chirurgen ontwikkelen we hulpmiddelen om antibiotica een volwaardig alternatief te maken. Zo willen we passende zorg bieden: de juiste behandeling, op de juiste plek, afgestemd op patiënt én samenleving.

De zenuwslopende communicatie tussen spier en neuron in myotone dystrofie
Prof. dr. ir. J.H.L.M. Bokhoven, Radboudumc, Prof. dr. R.J. Pasterkamp, UMC Utrecht, Dr. D.G. Wansink, Radboudumc
Myotone dystrofie type 1 (DM1) is een erfelijke spierziekte die vooral bij volwassenen voorkomt. De ziekte tast niet alleen spieren aan, maar ook andere delen van het lichaam, zoals het zenuwstelsel. DM1 ontstaat door een genetische afwijking die zorgt voor foutief RNA, wat leidt tot problemen in de spierfunctie.
Onderzoekers hebben ontdekt dat DM1 invloed heeft op de verbindingen tussen zenuwen en spieren (neuromusculaire juncties), wat kan bijdragen aan spierzwakte. Bestaande modellen geven nog geen volledig beeld van deze processen.
Daarom stelt dit onderzoek voor om nieuwe, geavanceerde modellen te ontwikkelen met menselijke cellen, om beter te begrijpen hoe DM1 de spier-zenuwverbindingen beïnvloedt. Dit kan helpen bij het vinden van nieuwe behandelingen, zonder dat dierproeven nodig zijn.

Collaborative Intelligentie: Arts-AI Samenwerkingen voor Oncologische Behandelplanning en Monitoring
Prof. dr. S. Ben Allouch, Hogeschool van Amsterdam, Dr. K.B.W. Groot Lipman, Het Nederlands Kanker Instituut
Dr. D.M.J. Lambregt, Het Nederlands Kanker Instituut, Dr. B.Y. Yu, Hogeschool van Amsterdam 
Kunstmatige Intelligentie (AI) verandert de manier waarop we kankerscans bekijken. Onderzoek laat zien dat AI kanker sneller en vaak nauwkeuriger kan opsporen, tumoren kan afbakenen en behandelingsresultaten kan volgen, soms beter dan artsen. Toch wordt AI nog maar beperkt toegepast in ziekenhuizen, zowel in Nederland als wereldwijd. Dit is zorgelijk, want radiologen hebben te maken met hoge werkdruk, personeelstekorten en risico op burn-out. Sommige taken in de oncologische beeldvorming, zoals het meten van tumoren of het aftekenen voor bestraling, zijn cruciaal maar ook repetitief en geestelijk vermoeiend.
AI kan een groot deel van dit routinematige werk overnemen. Hierdoor houden artsen meer tijd en energie over voor wat echt telt: complexe beslissingen en samenwerking met andere specialisten om de beste zorg te plannen. De uitdaging is niet alleen slimme AI bouwen, maar ook zorgen dat deze technologie goed aansluit op ziekenhuisprocessen en het artsen daadwerkelijk ondersteunt in hun dagelijkse werkzaamheden.

Foot4Thought: Multimodaal modelleren voor het ontrafelen van voetdeformiteiten bij cerebrale parese
Dr. M.M. van der Krogt Amsterdam UMC, Prof. dr. A.I. Buizer, Amsterdam UMC, Dr. A. Seth, TU Delft, 
Dr. N. Tümer, TU Delft
Tijdens de groei kunnen kinderen een afwijkende stand van de voeten ontwikkelen. Dit kan leiden tot pijn en moeite met staan en lopen. Zulke afwijkingen komen vaak voor bij kinderen met een hersenbeschadiging, zoals cerebrale parese (CP). Hoe en waarom dit gebeurt, en hoe ze het beste behandeld kunnen worden, is nog niet goed bekend. Onderzoekers van Amsterdam UMC en TU Delft gaan dit samen onderzoeken. Met behulp van CT-scans wordt de precieze vorm en stand van de voetbotjes gemeten terwijl het kind staat. Ook de bewegingen van de voeten tijdens het lopen worden bekeken. Vervolgens zal voor elk kind een eigen, gepersonaliseerd computermodel worden gemaakt. Hiermee worden de krachten op de botten in de voet en hun invloed op de groei heel precies berekend. Ook gaan de onderzoekers kijken hoe verschillende behandelingen deze groei kunnen beïnvloeden. Uiteindelijk kunnen voetstandafwijkingen hierdoor voorkomen of beter behandeld worden.

Glucopilot: Gepersonaliseerd glucoseadvies: een co-piloot naast je!
Dr. M.R. Soeters, Amsterdam UMC, Dr. S. O'Donovan, Technische Universiteit Eindhoven, Prof. dr. N.A.W. Riel, Technische Universiteit Eindhoven, Dr. S.E. Siegelaar, Amsterdam UMC
Diabetes is één van de snelst groeiende gezondheidsproblemen wereldwijd en treft inmiddels meer dan een half miljard mensen. Daarnaast hebben nog veel meer mensen prediabetes, een voorstadium dat vaak overgaat in diabetes en het risico op hart- en vaatziekten verhoogt. Preventie via leefstijl is mogelijk, maar huidig advies is te algemeen en houdt onvoldoende rekening met persoonlijke verschillen. Het GLUCOPILOT-project wil dit veranderen door een “co-piloot” te ontwikkelen die persoonlijke begeleiding geeft op basis van continue glucosemetingen. In ons onderzoek gebruiken we een nieuwe, niet-invasieve slimme ring samen met standaard glucosemeters en andere draagbare sensoren om glucose, slaap, activiteit en stress te meten. Met geavanceerde computermodellen onderzoeken we hoe deze factoren bij ieder individu samenhangen. De uitkomsten worden vertaald naar persoonlijk leefstijladvies via een digitale gezondheidsapp. GLUCOPILOT verbindt medische, technologische en maatschappelijke innovatie om preventie en gezondheid te verbeteren.

(On)gewenste effecten van geheugen manipulatie in de behandeling van mentale stoornissen
Prof. dr. M. Kindt, Universiteit van Amsterdam, Prof. dr. I.M. Engelhard, Universiteit Utrecht, Dr. D. Horstkötter, Universiteit Maastricht, Prof. dr. H.P. Otgaar, Universiteit Maastricht, Prof. dr. M.M. Rijkeboer, Universiteit Maastricht
Ondanks aanzienlijke vooruitgangen in de geestelijke gezondheidszorg, blijkt de traditionele diagnosegerichte aanpak vaak niet voldoende bij psychische problemen. Dit heeft geleid tot de ontwikkeling van nieuwe therapieën die zich richten op de onderliggende processen van psychische stoornissen, in plaats van alleen op de symptomen. Imagery Rescripting is zo'n innovatieve methode, gericht op het veranderen van ingrijpende herinneringen. Een groot voordeel van deze aanpak is dat het potentieel heeft om een duurzame oplossing te bieden voor uitdagingen in de geestelijke gezondheidszorg. Hoewel de therapie effectief is, blijven er belangrijke vragen: hoe werkt de methode precies? Wordt alleen de emotionele betekenis van een herinnering veranderd, of ook de herinnering zelf? En welke juridische en ethische vragen roept het aanpassen van autobiografische herinneringen op? Experts uit de psychologie, de klinische praktijk, het recht en de ethiek onderzoeken deze kwesties om de werking en implicaties van Imagery Rescripting beter te begrijpen.

Slaap onderzocht: hoe een emotionele herinnering door slaapgebrek traumatisch kan worden
Dr. R.H. Havekes, Rijksuniversiteit Groningen, Prof. dr. H.W.H.G. Kessels, Universiteit van Amsterdam, Dr. S.L. Lesuis, Universiteit van Amsterdam, Prof. dr. E. Someren, Het Nederlands Herseninstituut 
Slaap is essentieel voor ons geheugen. Slechte slaap leidt vaak tot verstoorde herinneringen en emoties, wat bijdraagt aan stress en angst. Ondanks het belang voor de mentale gezondheid is er nog weinig bekend over de mechanismen waarmee onvoldoende of slechte slaap het emotioneel welzijn aantast, in het bijzonder hoe het nare herinneringen verergert. Dit onderzoek richt zich op de hersenmechanismen waarmee slechte slaap angstherinneringen versterkt en onderzoekt mogelijke interventies. Met hersenactiviteitmetingen van meer dan 500 patiënten met slapeloosheid identificeren we patronen die verstoorde slaap weerspiegelen. Deze patronen onderzoeken we in muismodellen om de onderliggende biologische processen in detail te bestuderen. Ten slotte testen we behandelstrategieën die specifiek deze mechanismen aanpakken. Het uiteindelijke doel is om nieuwe aangrijpingspunten te vinden voor therapieën die de slaapkwaliteit verbeteren en de kans op het opslaan van emotionele of traumatische herinneringen verkleinen, en zo het dagelijks functioneren en de mentale gezondheid van patiënten bevorderen.

Oorzaken en gevolgen van DNA replicatie-stress tijdens de eerste embryonale celdeling ontrafelen
Dr. B. Westendorp, Universiteit Utrecht, Dr. M. Ruijter-Villani, Universiteit Utrecht, Dr. M. Zamani Esteki, Maastricht UMC 
In vitro fertilisatie (IVF) biedt hoop aan koppels met vruchtbaarheidsproblemen, maar slaagt slechts in 30% van de behandelingen. Dit komt door aneuploïdie: afwijkingen in de verdeling van de chromosomen tijdens de allereerste celdelingen na bevruchting. Aneuploïdie is de belangrijkste oorzaak van mislukte innesteling, miskramen en ontwikkelingsdefecten. De oorzaken van aneuploïdie zijn nog onduidelijk. Recent onderzoek liet zien dat DNA replicatiestress mogelijk een belangrijke rol speelt. Hierbij verloopt het kopiëren van de chromosomen niet goed, waardoor ze beschadigd raken.
Replicatiestress komt vaak voor in kankercellen, maar blijkt ook opmerkelijk hoog bij de allereerste celdeling na bevruchting. In dit project gebruiken we geavanceerde microscopie en moleculaire genoomanalyse om de moleculaire mechanismen van embryonale replicatiestress te ontrafelen, en te testen hoe vaak het tot aneuploïdie leidt in menselijke embryo’s. Daarnaast onderzoeken we of het verminderen van replicatiestress in een veterinair IVF model aneuploïdie voorkomt. Dit geeft mogelijk aanknopingspunten voor verbeterde IVF behandelingen.

Drift op het spoor: een boosterprik voor surveillance van influenza A en vaccin-selectie
Prof. dr. ir. J. Huskens, Universiteit Twente, Dr. R.P. Vries, Universiteit Utrecht 
Waarom sterven er wereldwijd nog steeds mensen aan griep en werken vaccins niet elk jaar even goed? Griepvirussen muteren snel en veranderen zo telkens hun eigenschappen. Daardoor ontsnappen ze aan ons immuunsysteem dat net gewend was aan een eerdere variant (antigene drift). Bovendien dreigen steeds nieuwe virussen vanuit vogelpopulaties over te springen naar mensen (zoönose). Mutaties beïnvloeden vooral de twee belangrijkste viruseiwitten: hemagglutinine (HA) en neuraminidase (NA). Met name de interacties van deze eiwitten met glycanen op onze luchtwegcellen spelen hierin een cruciale rol. Over hoe HA en NA hierin samenwerken is echter nog weinig bekend. Dit project onderzoekt daarom de bindings- en reactiepatronen vandeze eiwitten met zorgvuldig ontworpen glycaan-oppervlakken. De resultaten zullen bijdragen aan beter inzicht in antigene drift en het risico op zoönoses, en kunnen leiden tot nieuwe toepassingen voor verbeterde surveillance en mogelijk zelfs de voorspelling van toekomstige virusdreigingen.

Reparatie van mitochondriële mutaties in nierorganoïden van patiënten met erfelijke tubulopathie
Prof. dr. M.C. Verhaar, UMC Utrecht, Dr. J.H.F. Baaij, Radboudumc, Dr. M.A.J. Koppens, UMC Utrecht 
Het REPAIR-project richt zich op het ontrafelen van de rol van mutaties in mitochondriaal DNA (mtDNA) bij erfelijke nier­tubulopathieën, zeldzame nieraandoeningen waarvoor op dit moment geen goede behandeling bestaat. Mitochondriën zijn de energiecentrales van de cel en spelen een cruciale rol in energierijke delen van de niertubuli. Recente bevindingen tonen aan dat mtDNA-mutaties vaker een oorzaak zijn van tubulopathieën dan eerder werd gedacht. Onderzoek werd echter belemmerd door het ontbreken van nauwkeurige laboratoriummodellen en technieken om mtDNA te bewerken. Ons interdisciplinair team combineert expertise in mitochondriale genbewerking, nier­tubuloïden en functionele testen om te achterhalen hoe deze mutaties ziekte veroorzaken. We ontwikkelen patiënt-afgeleide niermodellen, corrigeren mtDNA-mutaties met geavanceerde technieken en onderzoeken de gevolgen voor iontransport. Dit levert nieuwe inzichten, betere diagnostiek en handvatten voor toekomstige therapieën op.

Wanneer 1 plus 1 meer is dan 2–moleculaire dissectie van synergetische receptoren op CD8 T-cellen
Prof. dr. R. Arens, Leids Universitair Medisch Centrum, Dr. K. Ganzinger, AMOLF 
Immunotherapie gebruikt het eigen afweersysteem van het lichaam om kanker te bestrijden door T-cellen te activeren. Huidige behandelingen werken goed bij sommige patiënten, maar veel mensen hebben geen langdurig effect. T-cellen hebben meerdere “schakelaars”, zogenoemde costimulerende receptoren, nodig om volledig te activeren en te overleven. Hoe deze receptoren samenwerken, is nog slecht begrepen, wat het ontwikkelen van effectievere therapieën belemmert. In dit project onderzoeken we hoe verschillende costimulerende receptoren samenwerken om de functie van T-cellen te versterken. Met geavanceerde beeldvorming, moleculaire profiling en speciaal ontworpen T-cellen bestuderen we deze interacties in detail. Vervolgens passen we deze kennis toe om adoptieve T-celtherapieën te verbeteren, zoals CAR-T-cellen en patiënt-specifieke tumor T-cellen, en testen we of bepaalde combinaties van signalen de werkzaamheid vergroten.
Door fundamentele ontdekkingen te koppelen aan praktische toepassingen, kan dit onderzoek bijdragen aan effectievere immunotherapieën en betere overlevingskansen voor meer patiënten.

Testen op meerdere ziekten tegelijk: van informatie naar impact
Prof. dr. ir. H. Koffijberg, Universiteit Twente, Dr. D.M. Pegtel, Amsterdam UMC, Prof. dr. M.M.G. Leeflang, Amsterdam UMC, Dr. M. Huisman, Radboudumc 
Binnen de diagnostiek komen in hoog tempo zogenaamde ‘multi-ziekte-tests’ op. Met slechts één bloedprik of röntgenfoto meten deze tests de aanwezigheid of afwezigheid van meerdere ziekten tegelijk. Zo kunnen deze tests ziekten opsporen voordat ze problemen veroorzaken. Maar door naar veel ziekten tegelijk te kijken, is de kans veel groter dat de tests aangeven dat er een ziekte aanwezig is, terwijl die in werkelijkheid niet aanwezig is (zogenaamde fout-positieve uitslagen). 
Bij tests voor één ziekte weten onderzoekers hoe ze de voordelen van een vroege diagnose moeten afwegen tegen de mogelijke nadelen van fout-positieve uitslagen. Multi-ziekte-tests zijn veel complexer en standaard berekeningen voor één ziekte bieden gebruikers dan niet alle informatie die ze nodig hebben. De onderzoekers in dit project zullen bestaande evaluatiemethoden voor één ziekte uitbreiden naar multi-ziekte-tests. De nieuwe methoden kunnen beleidsmakers en artsen ondersteunen bij het nemen van weloverwogen beslissingen over de aanschaf en het gebruik van multi-ziekte-tests.

Het bestuderen van de functionele impact van paracriene mediatoren van hart remodeling en herstel
Prof. dr. E. Van Rooij, Hubrecht Instituut, Prof. dr. R. Passier, Universiteit Twente
Hartziekten zijn wereldwijd de belangrijkste doodsoorzaak en eisen jaarlijks meer dan 17 miljoen levens. Een groot probleem is dat het menselijk hart zichzelf niet kan herstellen na schade. Wanneer hartspiercellen afsterven, worden ze vervangen door stug littekenweefsel dat de hartfunctie verzwakt en vaak leidt tot hartfalen.
Opmerkelijk genoeg kunnen stekelmuizen (Acomys) hun hart na beschadiging herstellen zonder schadelijke littekens te vormen. Zij ontwikkelen een flexibel weefselmilieu dat herstel juist ondersteunt. Ons onderzoek heeft aangetoond dat fibroblasten – steunweefselcellen in het hart – van Acomys beschermende signalen naar hartspiercellen sturen, terwijl fibroblasten van gewone muizen (Mus) juist schadelijke signalen afgeven.
In dit project willen wij de belangrijkste signalen achterhalen die het verschil maken tussen schadelijke verlittekening en gezond herstel. Met behulp van geavanceerde menselijke hartmodellen, gemaakt uit stamcellen, willen we deze inzichten vertalen naar nieuwe therapieën die patiënten beschermen tegen hartfalen.

De rol van atypische B cellen in cardiovasculaire ziekte en multiple sclerose
Prof. dr. M.C. Van Zelm, Erasmus Medisch Centrum, Dr. A.C. Foks, Universiteit Leiden, Dr. M.M. Van Luijn, Erasmus Medisch Centrum
Cardiovasculaire aandoeningen (CVA) behoren wereldwijd tot de voornaamste doodsoorzaken, en veroorzaken veel leed bij chronische immuunziekten zoals multiple sclerose (MS). Veroudering is dé bepalende factor voor het progressieve beloop van beide ziekten, en is op dit moment niet te voorspellen of af te remmen. Een specifiek type immuuncel die toeneemt naarmate je ouder wordt, ook wel ‘atypical B-cell’ (ABC) genoemd, is door onze teamleden onafhankelijk betrokken gevonden bij ziekteprocessen van CVA en MS. ABC zijn echter ook nodig voor beschermende immuunreacties. Dit project beoogt te achterhalen welke ABC bijdragen aan progressieve ziekte en in hoeverre deze overeenkomen tussen mensen met CVA en MS. Daarnaast bestuderen we hoe deze cellen geremd kunnen worden met medicatie in celkweeksystemen en diermodellen. Door de krachten van onze drie onderzoeksteams te bundelen, willen we tot nieuwe inzichten en behandeling komen om ziekteprogressie van CVA en MS te stoppen.

Afluisteren van cryptische cytokine communicatie in T cellen
Dr. J.B. Beltman, Universiteit Leiden, Dr. M.C. Wolkers, Amsterdam UMC
Ons immuunsysteem excelleert in het opruimen van kankercellen en geïnfecteerde cellen. Vooral T-cellen spelen hierin een sleutelrol. Om dit te bereiken produceren T-cellen signaalstoffen genaamd cytokines. De cytokine productie, de invloed op elkaars productie en de effecten op onze afweer zijn nauw verbonden. Dat maakt het moeilijk om de cytokine respons intuïtief te begrijpen, en om effectieve therapeutische T-cellen te genereren. In dit project zullen we gedetailleerde experimentele data genereren met gebruik van humane T-cellen en tumorcellen. We meten hun geproduceerde cytokines op verschillende regulatieniveaus en onder verschillende omstandigheden, zoals tijdens scenario’s met moleculaire stress vergelijkbaar met die in tumoren. We zullen computermodellen bouwen die de T-cel responsen en hun effecten op tumorcellen nabootsen en verklaren. Onze opgedane kennis zal uiteindelijk bijdragen aan de ontwikkeling van verbeterde immuuntherapieën.

De patiënt in de formule voor lokale medicijnafgifte (Deliver-E)
Prof. dr. L.B. Creemers, Universiteit Maastricht, Prof. dr. S. Abeln, Universiteit Utrecht, Dr. C.F. Van Nostrum, Universiteit Utrecht, Dr. A.J. Feelders, Universiteit Utrecht
Plaatselijke injecties van medicijnen in afbreekbare microbolletjes die hun inhoud voor lange tijd afgeven, is een veelbelovende manier van medicijngebruik. Op die manier kunnen zieke weefsels langdurig aan een werkzame hoeveelheid blootgesteld worden, terwijl blootstelling elders in het lichaam laag is. Helaas zijn weinig van deze zogeheten langdurige-afgifteformuleringen beschikbaar; de ontwikkeling wordt gehinderd door een grote discrepantie tussen de dynamiek van afgifte in het lichaam en die zoals standaard gemeten in een buis met gebufferd water en zouten. In Deliver-E worden alle biologische omstandigheden in het lichaam nagebootst in afgifte-experimenten, die in permanente wisselwerking met machine learning, in voorspellende modellen omgezet worden. Deze kunnen als een recept gebruikt worden voor de ontwikkeling van een medicijnformulering voor één soort patiënt, uiteindelijke zelfs een individuele patiënt. Deliver-E focust op toediening in het zenuwstelsel voor chronische pijn en hersenziektes, maar de modellen zijn ook geschikt na aanpassing voor toepassing elders in het lichaam.

De verborgen therapeutische relevantie van het 'donkere genoom' bij colorectale kanker
Dr. N. Leveille, Amsterdam UMC, Dr. S.A.A.C. Van Heesch, Prinses Máxima Centrum
Geavanceerde colorectale kanker blijft moeilijk te behandelen, met slechte overlevingskansen door het ontbreken van duurzame en effectieve therapieën. Ons project richt zich op het ‘donkere genoom’, een grotendeels onontgonnen netwerk van niet-coderende RNA’s en microproteïnen die steeds vaker als cruciaal in kankerbiologie worden gezien. We gebruiken geavanceerde sequencing om systematisch lange niet-coderende RNA’s en microproteïnen te identificeren die in CRC tot expressie komen, gevolgd door CRISPR/Cas-gebaseerde functionele screens om hun rol en invloed op tumorgroei en overleving te beoordelen. Deze samenwerking combineert de expertise van Dr. Leveille in lncRNA-biologie met die van Dr. Van Heesch in microproteïnefunctie. Samen willen zij nieuwe moleculaire kwetsbaarheden ontdekken en zo de basis leggen voor innovatieve therapieën die de uitkomsten voor patiënten met gevorderde CRC kunnen verbeteren. 

Cellulaire basis van klinische heterogeniteit bij de neuro-ontwikkelingsstoornissen SETD1A en SETD1B
Dr. O. Başak, UMC Utrecht, Dr. N. Antón-Bolaños, UMC Utrecht, Dr. T.S. Barakat, Erasmus Medisch Centrum Wereldwijd lijden zo’n 15% van kinderen en jongeren aan Neurodevelopmental disorders (NDDs), oftewel neuro ontwikkelingsstoornissen. Deze aandoeningen vertonen vaak vergelijkbare symptomen, zoals verminderde spraak-taal vaardigheden en cognitie, gedragsproblemen (inclusief autisme) en epilepsie. Toch kunnen personen met dezelfde diagnose sterk van elkaar verschillen. Dit maakt het lastig om de oorzaken te begrijpen en effectieve behandelingen te vinden. Uit recent onderzoek blijkt dat veranderingen in de manier waarop DNA is verpakt en gereguleerd — een proces dat “chromatine-modificatie” wordt genoemd — een belangrijke rol spelen bij NDDs. Ons project richt zich op de genen SETD1A en SETD1B, die een specifiek chromatinekenmerk beïnvloeden en in verband worden gebracht met een breed scala aan symptomen. Met behulp van stamcellen van patiënten kweken we menselijke hersencellen in het laboratorium. Zo onderzoeken we hoe veranderingen in deze genen leiden tot verschillende ziektebeelden. Dit helpt ons om deze stoornissen beter te begrijpen en toekomstige behandelingen persoonlijker en effectiever te maken.

ENDO-SAB: het ontrafelen van immuunendotypes bij Staphylococcus aureus bacteriëmie
Prof. dr. R. Van Crevel, Radboudumc, Dr. A.N. Spaan, UMC Utrecht
Een bloedbaaninfectie met Staphylococcus aureus (SAB) is een ernstige aandoening met een beloop dat varieert van mild tot levensbedreigend, zoals sepsis. Waarom de ene patiënt ernstig ziek wordt en de andere niet, is onduidelijk. Het ENDO-SAB project onderzoekt of verschillen in de ontstekingsreactie van het lichaam ("immuunprofielen") dit kunnen verklaren. Bij andere infecties bleken zulke profielen al belangrijk, maar bij SAB zijn ze nog nooit onderzocht. In dit project onderzoeken we bestaande en nieuwe patiëntengroepen met moderne technieken die genen en eiwitten en van patiënten in kaart brengen. Zo willen we vaststellen welke immuunprofielen er bij SAB bestaan, hoe ze samenhangen met klinische verschijnselen en ziekte-ernst. We onderzoeken ook welke rol genetische en auto-immuunfactoren spelen bij de immuunprofielen. Deze kennis kan leiden tot betere diagnostiek, het sneller herkennen van hoogrisicopatiënten en de ontwikkeling van behandelingen op maat, zoals immuuntherapie.

Biomarker profielen in bloed voor het voorspellen van late ischemie bij hersenbloedingen
Prof. dr. D. Verbaan, Amsterdam UMC, Dr. M.G. Best, Amsterdam UMC, Prof. dr. N.P. Juffermans, Erasmus Medisch Centrum, Prof. dr. M.C. Schut, Amsterdam UMC, Prof. dr. ir. C.E. Teunissen, Amsterdam UMC
Een aneurysmatische subarachnoïdale bloeding (aSAB) is een zware hersenbloeding met potentieel ernstige gevolgen. Een gevreesde complicatie is late ischemie, welke binnen twee weken na de initiële bloeding kan optreden. Deze late ischemie ontstaat bij ongeveer 25% van de aSAB-patiënten, maar bij wie is tot dusver lastig te voorspellen. Daarom zijn alle aSAB-patiënten tot twee weken na de initiële bloeding ter observatie opgenomen in het ziekenhuis, waardoor hun revalidatieproces wordt uitgesteld en de klinische uitkomst en kwaliteit van leven mogelijk minder is. Het doel van dit project is om een bloedtest te ontwikkelen dat verschillende aspecten in het bloed meet waaronder genetische markers, eiwitten en de bloedstolling. Deze data zal worden geanalyseerd middels kunstmatige intelligentie algoritmes welke patronen zullen ontdekken die aanwijzen welke aSAB-patiënten het hoogste risico op deze late ischemie hebben. Als onze aanpak succesvol is, dan zal de test verder doorontwikkeld worden om te worden toegepast in de kliniek.

De vicieuze cirkel van eiwitmodificatie geïnduceerde ontsteking
Prof. dr. L.A. Trouw, Leids Universitair Medisch Centrum, Dr. M.M.J. Van Greevenbroek, Universiteit Maastricht Hart- en vaatziekten en auto-immuunziektes komen steeds vaker voor. Hun gelijktijdige toename suggereert een gedeelde onderliggende oorzaak. Inzicht in het biologische mechanisme van deze gedeelde oorzaak geeft de mogelijkheid een therapie te ontwikkelen om de toename van beide aandoeningen te stoppen. 
Door leefstijl, veroudering of omgevingsfactoren worden eiwitten in het lichaam “veranderd”. Dit worden post-translationeel gemodificeerde eiwitten (PTMs) genoemd. PTMs activeren een laaggradige ontstekingsreactie. Daarnaast maakt het immuunsysteem anti-PTM-antistoffen omdat PTMs niet als “lichaamseigen” herkend worden. Dit verergert de ontstekingsreactie. Deze combinatie leidt tot het ontstaan van hart- en vaatziekten én auto-immuunziekten. Dit kan voorkomen worden door deze laaggradige ontsteking lokaal te onderdrukken. In deze samenwerking combineren we de kennis van de Universiteit van Maastricht over grote groepen mensen, met celexperimenten en proefdieronderzoek bij de Universiteit van Leiden. Hierdoor zal het project inzicht geven in PTM-gerelateerde ontsteking en de mogelijkheden om hierin in te grijpen.