ZonMw honoreerde eind juni 2022 zes subsidieaanvragen voor out-of-the-box projecten binnen het programma PSIDER. Jonge onderzoekers gaan met behulp van pluripotente stamcellen erfelijke aandoeningen en embryomodellen bestuderen. Ze krijgen hiermee de kans om een zeer innovatief idee uit te werken tot een nieuwe onderzoekslijn. Dit kan in de toekomst kennis opleveren voor erfelijke neuronale ontwikkelingsstoornissen of erfelijke hartziekten.


Een van de onderzoekers gaat een nieuwe manier ontwikkelen om inzicht te krijgen in hoe veranderingen in het DNA invloed hebben op ziektemechanismen en ziekteverloop. Twee andere projecten onderzoeken met behulp van stamcellen bepaalde aspecten van de ontwikkeling van menselijke embryo’s.

Onderzoek met pluripotente stamcellen

Alle onderzoekers van de zes gehonoreerde projecten doen onderzoek met geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSCs). Dit zijn cellen die vanuit een normale lichaamscel terug gevormd zijn tot stamcel, een cel die elk weefseltype kan vormen. Met deze stamcellen kunnen de onderzoekers bijvoorbeeld op embryo lijkende modellen of mini-organen vormen om zo de vroege ontwikkeling of erfelijke aandoeningen beter te begrijpen.

Doorbraakprojecten

Met deze subsidieronde daagde ZonMw jonge onderzoekers (bijvoorbeeld (bio)medische onderzoekers, (medische) technici, chemici, of fysici) uit om binnen de doelstellingen van het PSIDER-programma nieuwe inzichten en onverwachte doorbraken te bewerkstelligen. De focus van de doorbraakprojecten ligt op het ontwikkelen van een innovatief idee tot een proof-of-concept.

Benieuwd naar de gehonoreerde projecten?
Lees hieronder een korte samenvatting per project.

Hoofdlijn 1: De ontwikkeling van kennis over ziektemechanismen en de behandeling van ernstige erfelijke aandoeningen

1) Onderzoek naar verschillen tussen mannen en vrouwen in neurologische ontwikkelingsstoornissen met behulp van iPSC modellen

Man-vrouw-verschillen in neuronale ontwikkeling
Bij een groot aantal aandoeningen zijn er specifieke verschillen in symptomen tussen mannen en vrouwen. Voor meerdere erfelijke neuronale ontwikkelingsstoornissen is dit ook het geval. Deze aandoeningen ontstaan vaak vroeg in het leven, waardoor het onwaarschijnlijk is dat hormonen alleen een rol spelen bij het ontstaan van de man-vrouw- verschillen bij deze aandoeningen.

SETD1B syndroom
Dit onderzoek richt zich specifiek op het SETD1B syndroom, waarbij mannen ernstiger zijn aangedaan dan vrouwen. Kenmerken van dit syndroom zijn: een verstandelijke beperking, gedragsproblemen en epilepsie.

Patient-in-a-dish
Het doel van dit onderzoek is om cellen van zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten te kweken en deze vervolgens te laten ontwikkelen tot neuronen en mini-breintjes door de zogeheten: “patient-in-a-dish” methode. Aan de hand van deze cellen kunnen de onderzoekers de cellen en de neurale netwerken bestuderen. Deze onderzoeken kunnen leiden tot nieuwe inzichten in het SETD1B syndroom en zal ook nieuwe kennis opleveren over de man-vrouw-verschillen.

Meer informatie:
Titel: Modelling sex-linked differences in neurodevelopmental disorders caused by chromatin modifiers using iPSCderived model systems for brain development
Projectleider: Dr. K. (Kristina) Lanko (Erasmus MC)
Projectnummer: 10250042110005

2) DECIPHER: het ontwikkelen van een model voor het identificeren van mutaties bij patiënten met erfelijke hartaandoeningen

Hartritmestoornissen door erfelijke mutaties
Hartritmestoornissen die ervoor zorgen dat het hart onregelmatig samentrekt kunnen in sommige gevallen verklaard worden door erfelijke mutaties in het DNA. Deze patiënt-specifieke mutaties zijn soms moeilijk te identificeren, waardoor het voor artsen lastig is om de juiste behandeling voor te schrijven aan de patiënt. Een onjuiste behandeling kan er zelfs voor zorgen dat de symptomen van de patiënt erger worden.

Onderzoeksopzet
Met de huidige opzet duurt het identificeren van deze erfelijke mutaties ongeveer een jaar en is erg kostbaar. Dit onderzoek is gericht op het sneller identificeren van deze erfelijke mutaties. Hiervoor is een proces ontwikkeld waarbij stamcellen worden gebruikt om hartcellen met patiënt-specifieke mutaties te laten ontstaan. In de huidige opzet is het traject korter en kan binnen drie maanden advies worden gegeven aan de arts over de ernst van de mutatie.

Meer informatie:
Titel: DECIPHER: Developing a cardiomyocyte model for interpreting the pathogenesis of variants associated with inherited cardiac disorders
Projectleider: Dr. L. (Loukia) Yiangou (LUMC)
Projectnummer: 10250042110010

3) Een CRISPR-scan om genen betrokken bij differentiatie van menselijke hartcellen en hartziekten te identificeren

Erfelijke hartziekten
Erfelijke hartziekten worden veroorzaakt door enkele of meerdere mutaties in hartgenen. Er zijn tot nu meer dan 40 erfelijke hartziekten in verband gebracht met enkelvoudige genmutaties. In dit onderzoek worden genetische factoren van hartontwikkeling en ziekte onderzocht.

Genen uitschakelen
Door systematisch één voor één elk gen van het genoom uit te schakelen in stamcellen, die vervolgens differentiëren naar hartcellen, kan worden achterhaald welke genen van belang zijn voor de normale ontwikkeling van de hartcel. Een menselijke CRISPR-bibliotheek zal gebruikt worden voor de knock-out van elk gen.

Identificatie van genen
Door de systematische aanpak zullen de genen, die essentieel zijn voor de differentiatie van stamcellen tot hartcellen, geïdentificeerd kunnen worden. Daarnaast kan het onderzoek genen identificeren welke een belangrijke rol spelen in hartfunctie en erfelijke hartziekten. Deze genen kunnen mogelijke doelwitten opleveren voor de therapie van deze erfelijke hartziekten.

Meer informatie:
Titel: Large-scale genome wide CRISPR screen to identify targets of human cardiac differentiation and disease – from molecular pathways to tissue formation and disease
Projectleider: Dr. V. (Verena) Schwach (Universiteit Twente)
Projectnummer: 10250042110011

4) Een nieuwe aanpak om genetische aandoeningen te begrijpen

Erfelijke ziekten
Veranderingen in ons genetisch materiaal (mutaties) kunnen ziekten veroorzaken. Identificatie en karakterisering van deze mutaties zijn belangrijk voor de diagnose en voorspelling van de ernst van deze ziekten, maar ook voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën.

Op dit moment zijn er verschillende methodes waarin stamcellen worden gebruikt om de effecten van genetische veranderingen op de ernst en het verloop van een ziekte te bestuderen. Deze methodes zijn arbeidsintensief, tijdrovend en hierbij zijn vaak cellen van patiënten nodig. Vooral bij zeldzame ziekten is het effect van genetische veranderingen op het ziekteverloop moeilijk te bestuderen vanwege de kleine patiënten aantallen en de beperkte beschikbaarheid van cellen van deze patiënten.

Nieuwe techniek
In dit onderzoek wordt een snelle en minder arbeidsintensieve methode ontwikkeld zonder cellen van patiënten, om inzicht te krijgen in ziektemechanismen en ziekteverloop bij veranderingen in het genetisch materiaal. In plaats van een ‘patiënt op een schaal’ benadering wordt er gekozen voor een ‘populatie op een schaal’ benadering.

Meer informatie:
Titel: Pushing the boundaries of in vitro disease modelling: single cell analysis of a “population on a dish’ to decipher monogenetic diseases
Projectleider: Dr. M. (Mike) Broeders (Erasmus MC)
Projectnummer: 10250042110018

Hoofdlijn 2: de vorming van alternatieven voor embryo’s

1) Eiwit complexen betrokken bij genregulatie in menselijke gastruloïden

3D embryoachtige structuren in een kweekschaal
Tijdens de embryonale ontwikkelingen vinden er vele processen plaats waarbij op verschillende tijdstippen verschillende soorten weefsels ontstaan. Het is al mogelijk om bepaalde processen van een embryonaal stadium, de gastrulatie, na te bootsen met 3D embryoachtige structuren in een kweekschaal. Hierdoor is het mogelijk om onze kennis over deze fase van de embryonale ontwikkeling te vergroten.

Eiwitcomplexen in de embryonale ontwikkeling
Tijdens de gastrulatie worden allerlei verschillende cellen eerst gevormd en vervolgens gerangschikt in een bepaald patroon. De verschillende celtypen ontstaan doordat ze intern in staat zijn om bepaalde genen aan of uit te schakelen. Hierbij zijn verschillende eiwitten betrokken waarbij eiwitcomplexen worden gevormd.

Doel van het onderzoek
Het doel van dit onderzoek is om te bepalen welke eiwitcomplexen worden gevormd tijdens deze ontwikkelingsfase van het embryo. De eiwitten worden ook onderzocht om de complexiteit te onderzoeken van het intern aan-en-uit zetten van genen. Al met al zal dit onderzoek resulteren in meer kennis tot verbetering van de 3D embryo modellen.

Meer informatie:
Titel: Transcriptional regulatory complexes in human gastruloids
Projectleider: Dr. S. (Susan) Stelloo (Radboud Universiteit)
Projectnummer: 10250042110004

2) Uit de schulp: Kunnen op stamcellen gebaseerde blastoïden uitkomen?

De zona pellucida
Een menselijk embryo wordt in de vroege ontwikkeling omgeven door een beschermend omhulsel, de zona pellucida. Zodra het embryo de baarmoederholte bereikt, moet het embryo uit dit omhulsel breken om in te kunnen nestelen in de baarmoederwand. Na innesteling kan een zwangerschap zich verder voortzetten.

Een onbegrepen proces
De zona pellucida en de manier waarop het embryo hieruit breekt is een belangrijk, maar niet volledig begrepen proces. Dit onderzoek gebruikt blastoïden (een embryomodel uit pluripotente stamcellen) om dit proces te bestuderen. Dit wordt gedaan door rond de blastoïde een synthetische zona pellucida te maken. In een innovatief apparaat worden mechanische krachten uitgeoefend op de zona pellucida om te bestuderen hoe het uitkomen van de blastoïde plaatsvindt en hoe dit de verdere ontwikkeling van het embryo beïnvloedt.

Toekomst
De kennis die met dit onderzoek wordt vergaard, helpt uiteindelijk om beter te begrijpen waarom sommige embryo’s wel en andere niet innestelen. Deze kennis kan gebruikt worden bij vruchtbaarheidsbehandelingen, zoals IVF en om ons begrip van de embryonale ontwikkeling te verbeteren.

Meer informatie:
Titel: Out-of-the-shell; Can stem-cell based blastocyst-like structures hatch?
Projectleider: Dr. R. (Rhiannon) Grant (Universiteit Maastricht)
Projectnummer: 10250042110015

 

 

 

 

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website