Verslagen

Eindverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Tijdens dit project hebben we bestudeerd hoe extended spectrum beta lactamase (ESBL) producerende bacteriën zich verspreiden in Nederland. Hiertoe hebben we op 40 varkensbedrijven ESBL-dragerschap gemeten bij 142 varkensboeren en 2388 varkens.

Tevens hebben we de transmissiedynamiek van ESBLs in ziekenhuizen onderzocht. Eerst hebben we de verspreidingscapaciteit in intensive care afdelingen onderzocht van de twee belangrijkste ESBL-positieve Gram-negatieve bacteriën, Klebsiella pneumoniae en Escherichia coli. Vervolgens hebben we het belang geschat van conjugatie van de ESBL-genen tussen Klebsiella pneumoniae en Escherichia coli en vice versa om te bepalen in hoeverre transmissie-preventie-interventies gericht moeten zijn op E. coli, K. pneumoniae of beiden. Daarnaast hebben we geschat hoe lang patiënten drager blijven van ESBL-positieve bacteriën na acquisitie in een ziekenhuis.

Ook hebben we de mate van verspreiding van ESBLs in huishoudens onderzocht, zowel in de huishoudens van gezonde reizigers als in de huishoudens van patiënten die een ESBL hebben verkregen tijdens een ziekenhuisopname.

Tevens hebben we een wiskundig model ontworpen voor we de verspreiding van ESBLs in Nederland. Dit model bevat zowel acquisitie in ziekenhuizen, tijdens reizen, in huishoudens, als transmissie in de algehele populatie en transmissie via andere routes (bijvoorbeeld via de voedselketen). We hebben dit model geparametriseerd met onze schattingen en data uit de literatuur om het belang van elk van de acquisitieroutes te schatten.

Ook hebben we met een review onderzocht in hoeverre er bewijs is dat zogenaamde endemische stammen van E. coli en K. pneumoniae virulenter zijn, zich beter verspreiden en patiënten langer gekoloniseerd zijn met deze bacteriën.

 

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

De prevalentie van ESBLs onder varkensboeren was 5% en gecorreleerd (ook qua type ESBL) met het voorkomen van ESBLs onder de varkens. ESBL dragerschap onder varkensboeren en op varkensboerderijen fluctueert echter sterk tussen de meetmomenten.

De K. pneumoniae bacterie verspreidt zich 3x makkelijker dan de E. coli bacterie in ziekenhuissettings. Eliminatie van ESBL-positieve E. coli, opdat conjugatie van ESBLs van E. coli naar K. pneumoniae en vice versa niet meer mogelijk is, heeft nauwelijks invloed op de verspreiding van ESBL’s in ziekenhuissettings. Daarom zullen transmissiepreventiemaatregelen in ziekenhuizen die enkel gericht zijn op ESBL-positieve E. coli's waarschijnlijk weinig effect hebben.

De mediane duur van dragerschap van ESBL’s na ziekenhuisopname is minder dan 2 maanden. Transmissie in huishoudens door gezonde reizigers na acquisitie van ESBLs op reis, is beperkt. Patiënten die een ESBL hebben opgelopen tijdens een ziekenhuisopname verspreiden hun ESBL aanmerkelijk makkelijker naar huisgenoten.

Een wiskundig model op basis van deze schattingen suggereert dat er geen unieke dominante acquisitieroute is. Zowel acquisitie gedurende een buitenlandse reis, transmissie in ziekenhuizen als transmissie in huishoudens is niet verwaarloosbaar. Deze 3 routes kunnen de huidige prevalentie van ESBLs in Nederland echter niet verklaren. Er moet daarom nog minstens een andere route zijn die niet verwaarloosbaar is; of dat transmissie in de algehele populatie is, acquisitie via de voedselketen of een andere route volgt niet uit het model.

Uit de review bleek dat de E. coli sequence type (ST) 131 virulenter was dan andere E. coli stammen. Er kon geen bewijs gevonden worden voor hyperendemiciteit van K. pneumoniae ST258 of een verlengde duur van dragerschap of een hogere besmettelijkheid van E. coli ST 131.

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

De verspreiding van ESBL-producerende bacteriën groeit snel, zowel in Nederlandse ziekenhuizen als wereldwijd. ESBL’s kunnen bepaalde antibiotica onwerkzaam maken. De beste strategie om de verspreiding in ziekenhuizen te voorkomen is echter onbekend.

 

Voor deze studie maken we een specifiek wiskundig model. Wiskundige modellen zijn een goedkoop en snel alternatief voor klinische studies om efficiënte strategieën te ontwikkelen. De afkorting ESBL staat voor ‘Extended Spectrum Beta-Lactamase’.

 

Voor het onderzoek verzamelen de onderzoekers gegevens van gezonde varkens-, kalfsvlees- en vleeskuikenhouders en van patiënten in het ziekenhuis met werk gerelateerd diercontact. ESBL’s verspreiden zich met name vanuit dieren naar mensen.

 

Het wiskundige model houdt rekening met verschillende bacteriesoorten met en zonder de capaciteit om ESBL’s produceren, verschillende resistentiemechanismen, verspreiding van ESBL’s buiten ziekenhuizen, en ESBL afkomstig van dieren waaraan mensen via de voedselketen of hun werk worden blootgesteld. Basis voor het model zijn de gegevens van tien lopende (inter)nationale studies bij verschillende patiëntengroepen en de recente OXA-48 uitbraak in het Maasstad ziekenhuis.

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

We zijn ingesprongen in de analyse van de OXA-48 uitbraak in het Maasstad ziekenhuis in Rotterdam, omdat de data verzameld tijdens deze uitbraak de mogelijkheid biedt om de conjugatiesnelheid tussen E. coli en Klebsiella pneumoniae te schatten in een relevante setting (ziekenhuis). Daarnaast hebben we schattingen gemaakt van de duur van dragerschap met E. coli en K. pneumoniae. Qua wiskundige modelbouw voor de verspreiding van ESBL’s is er dit jaar serieuze vooruitgang geboekt. We hebben een artikel klaar dat het belang van een reservoir van ESBL-plasmiden in minder-besmettelijke bacteriën bespreekt, m.a.w., in hoeverre een reservoir van ESBL’s in E. coli de transmissiedynamica van ESBL’s in Klebiella’s beïnvloedt. Daarnaast is er veel data verzameld in de veterinaire sector. In totaal participeren 40 varkensbedrijven (vermeerderaars en gesloten bedrijven, verkregen via Z-LTO (Tilburg)) in een onderzoek naar ESBLs bij mens dier. Deze bedrijven participeren ook in een onderzoek naar MRSA dragerschap. Gedurende een periode van anderhalf jaar worden de bedrijven 4 maal onderzocht met een interval van 6 maanden. In de studie worden rectum swabs genomen bij de varkens en feces monsters bij de varkenshouders, werknemers en familieleden. Van de eerste ronde is de feno- en genotypische informatie beschikbaar. Van de tweede ronde is de genotypische informatie van de humane participanten en fenotypische informatie van de varkens bekend. Van de derde ronde is van zowel mens als dier alleen nog fenotypische informatie beschikbaar. Genotypering heeft plaatsgevonden op basis van een micro-array en vervolgens is de sequentie bepaald om tot een nadere classificatie te komen.

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Gram-negative bacteria producing extended-spectrum beta-lactamases (ESBLs) are rapidly emerging, both in Dutch hospitals and worldwide. Infections caused by these bacteria are associated with increased morbidity, mortality and health care costs, and only few antibiotics are remaining for effective treatment. This rapidly growing threat for human health needs an appropriate and rapid response from the medical community. Yet, the most (cost)-effective strategy to curtail nosocomial spread of these pathogens is currently unknown. Intervention studies to fill this knowledge gap require long periods of follow-up, and are unlikely to provide answers in due course.

 

In the absence of solid evidence, based on clinical trials, mathematical modelling represents an alternative tool to infer guidance for infection control. In the last decade mathematical models have provided important insights in the nosocomial dynamics of antibiotic resistant bacteria (ARB). These models were mostly caricatural without linkage to observational data, with few possibilities to directly guide infection control practices. In this proposal we will, based on the cumulative knowledge of previous modelling of ARB in hospitals and the availability of a wealth of detailed ESBL-epidemiological data, we will mimic real-life situations, as much as possible, in order to infer essential information for infection control strategies.

 

The modelling work will start from a previously developed model on nosocomial spread of MRSA. As the dynamics of ESBL are much more complex, the existing model needs considerable adaptation to include, at least, (a) different bacterial species (e.g., E. coli and K. pneumoniae) with and without the capacity to produce ESBL; (b) different resistance mechanisms (TEM, SHV, CTX-M) with a different prevalence among different species; (c) (d) cross-transmission in the community; and (e) an animal reservoir of ESBL with bacterial spread to humans either through the food chain or through repeated professional exposure.

 

Parameterization will be based on the results of at least 10 longitudinal prevalence and incidence ESBL surveillance data from ongoing (inter-)national studies in different patient populations. We will take advantage from the results of several ongoing surveillance and research projects in the Netherlands that will provide accurate estimates of ESBL prevalence in different risk categories of hospitalized patients and non-hospitalized subjects.

Despite an abundance of available ESBL prevalence data from Dutch hospitals and primary care settings, there is a knowledge gap of ESBL prevalence in persons with professional exposure to animals with high antibiotic exposure. This information will be collected through detailed observational studies in healthy pig/veal/broiler farmers (exposed to animals with high antibiotic exposure) and in healthy dairy farmers (exposed to animals with low antibiotic exposure), as well as in patients hospitalized and fulfilling the criteria for MRSA screening because of professional exposure to animals.

The combined approach of detailed epidemiological data collection and mathematical modelling will provide a tool in which, in short time periods, an endless number of research questions can be addressed. However, modelling cannot predict in a very precise manner what will occur when certain measures will be implemented, its power lies in the elucidation of the likely relative effects of different measures, e.g. what is the cost-efficacy of rapid diagnostic testing of ESBL, as compared to conventional cultures, in a “screen and isolate” strategy.

 

In addition to the immediate clinical need to control further spread of ESBL-producing bacteria, this project fulfils four other scientific needs: 1) A robust model for ESBL-producing bacteria will be easily applicable for KPC, which is widely considered as the next-level resistance problem. 2) Development of a theoretical framework necessitates explicit formulation and estimation of all relevant epidemiological parameters, which in itself is an excellent experiment to identify knowledge gaps in our understanding of the epidemiology. This will assist in directing further targeted epidemiological studies. 3) Developing increasingly more sophisticated (and computer-intensive) mathematical tools will further reduce the gap between the – in essence - pure theoretical science of mathematical modelling and the predominantly applied medical specialty of infection control. 4) Modelling will identify critical processes and (rough) estimates of effect sizes, which are essential for designing pivotal large-scale intervention trials.

 

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website