Mobiele menu

The UPR in the cell-to-cell spreading of tau pathology in dementia.

Projectomschrijving

Achtergrond

De meeste dementiepatiënten hebben klontjes van het eiwit tau in de hersenen. Dit onderzoek richt zich op een proces dat vooraf gaat aan de klontering, de UPR (Unfolded Protein Response). Dit is een reactie die hersencellen beschermt tegen schade. Maar als de UPR te lang actief is, wordt de klontering van tau in gang gezet, zoals in de hersenen van patiënten gebeurt. Tijdens het verloop van de ziekte krijgen steeds meer hersencellen een actieve UPR en tau klontering.

Doel

In dit project wordt onderzocht hoe de UPR en tau klontjes zich verspreiden door de hersenen. De moleculen die hierbij betrokken zijn, worden door hersencellen gemaakt in een vroeg stadium van de ziekte. Hierdoor kunnen ze worden gebruikt om eerder te bepalen of dit ziekteproces in de hersenen van een patiënt plaatsvindt. Daarnaast zullen de resultaten van het onderzoek inzicht geven in het verspreidingsmechanisme van de ziekte. Hierdoor ontstaan nieuwe mogelijkheden om het ziekteproces een halt toe te roepen.

Meer informatie

Producten

Titel: Transmission of the unfolded protein response in the spreading of tau pathology
Auteur: A.M. van Ziel, R. Zwart, J. van Weering and W. Scheper
Titel: Activation of the unfolded protein resonse is not a common feature of human prion diseases
Auteur: Vera. I. Wiersma, Wim van Hecke, Wiep Scheper, Martijn A.J. van Osch, Will J.M. Hermsen, Annemieke J.M. Rozemuller, Jeroen J.M. Hoozemans
Titel: Modelling tau pathology in cell culture
Auteur: Vera Wiersma en Wiep Scheper
Titel: THE UNFOLDED PROTEIN RESPONSE AND TAU PATHOLOGY
Auteur: Wiep Scheper
Titel: Modelling Alzheimer's disease pathology using in vitro tau seeding models
Auteur: Vera Wiersma, Sonia Vazquez-Sanchez, Anna Bonaterra Pastra, Alexarae Walfenzao, Matthijs Verhage, Jan van Weering, Wiep Scheper
Titel: : Transmission of the unfolded protein response in the spreading of tau pathology
Auteur: A.M. van Ziel, R. Zwart, J. van Weering and W. Scheper
Titel: Transmission of the unfolded protein response in the spreading of tau pathology
Auteur: A.M. van Ziel, R. Zwart, J. van Weering and W. Scheper
Titel: Granulovacuolar degeneration bodies are late endo-lysosomal structures induced by tau pathology
Auteur: Vera I. Wiersma, Sonia Vazquez Sanchez, Marieke van Ziel, Ernesto Berenjeno Correa, Tjado Morrema, Anna Nölle, Jeroen Hoozemans, Matthijs Verhage, Wiep Scheper
Titel: The UPR and tau pathology
Auteur: Wiep Scheper
Titel: The involvement of the unfolded protein response in tau transmission
Auteur: V.I. Wiersma, A. Nölle, J.J.M. Hoozemans, M. Verhage, W. Scheper
Titel: Cell non-autonomous signaling of the unfolded protein response in the spreading of tau pathology
Auteur: Anna Maria van Ziel, Rob Zwart and Wiep Scheper
Titel: Een frisse blik op tau.
Auteur: Wiep Scheper
Titel: ER stress induces the key secretory autophagy factor GRASP55 through IRE1-XBP1s signaling
Auteur: A.M. van Ziel, P. Largo Barrientos and W. Scheper
Titel: Modeling Alzheimer pathology in a dish
Auteur: Wiep Scheper
Titel: Hoe stop je Alzheimer
Auteur: Wiep Scheper
Titel: ER stress induces the key secretory autophagy factor GRASP55 through IRE1-XBP1s signaling
Auteur: A.M. van Ziel, P. Largo Barrientos and W. Scheper
Titel: Activation of the unfolded protein resonse is not a common feature of human prion diseases
Auteur: Vera. I. Wiersma, Wim van Hecke, Wiep Scheper, Martijn A.J. van Osch, Will J.M. Hermsen, Annemieke J.M. Rozemuller, Jeroen J.M. Hoozemans
Titel: Hoe stop je Alzheimer?
Auteur: Wiep Scheper
Titel: The UPR and tau pathology
Auteur: Wiep Scheper
Titel: The relationship between tau pathology and the unfolded protein response
Auteur: Vera Wiersma, Sonia Vazquez-Sanchez, Anna Bonaterra Pastra, Alexarae Walfenzao, Matthijs Verhage, Jan van Weering, Wiep Scheper
Titel: Involvement of the unfolded protein response in tau transmission
Auteur: Vera. I. Wiersma, Anna Nölle, Tjado H.J. Morrema, Annemarie Stam, Maaike Herrebout, Rob Veerhuis, Charlotte E. Teunissen, Jeroen J.M. Hoozemans, Matthijs Verhage, Wiep Scheper
Titel: No evidence for cell-to-cell transmission of the unfolded protein response in cell culture
Auteur: A.M. van Ziel, K. Wolzak, A. Nölle, P.J. Hoetjes, E. Berenjeno-Correa, E. van Anken, E.A. Struys and W. Scheper
Magazine: Journal of Neurochemistry
Titel: Granulovacuolar degeneration bodies: Red alert for neurons with MAPT/tau pathology
Auteur: V.I. Wiersma and W. Scheper
Magazine: Autophagy
Titel: Endolysosome and Autolysosome Dysfunction in Alzheimer’s Disease: Where Intracellular and Extracellular Meet
Auteur: van Weering, Jan R. T., Scheper, Wiep
Magazine: CNS Drugs
Titel: Unconventional secretion factor GRASP55 is increased by pharmacological unfolded protein response inducers in neurons.
Auteur: A.M. van Ziel, P. Largo-Barrientos, K. Wolzak, M. Verhage and W. Scheper
Magazine: Scientific Reports
Titel: Granulovacuolar degeneration bodies are neuron-selective lysosomal structures induced by intracellular tau pathology
Auteur: Wiersma, Vera I., van Ziel, Anna Maria, Vazquez-Sanchez, Sonia, Nölle, Anna, Berenjeno-Correa, Ernesto, Bonaterra-Pastra, Anna, Clavaguera, Florence, Tolnay, Markus, Musters, René J. P., van Weering, Jan R. T., Verhage, Matthijs, Hoozemans, Jeroen J. M., Scheper, Wiep
Magazine: Acta Neuropathologica
Titel: Hoe stop je Alzheimer.nl
Auteur: VUmc, Alzheimer Nederland, IJsfontein
Titel: Prion disease and prion-like spreading
Auteur: Wiep Scheper

Verslagen


Eindverslag

Ondanks alle investeringen die gedaan zijn in het onderzoek, is er nog steeds geen behandeling voor dementie. Een belangrijke reden hiervoor is dat de huidige therapeutische benaderingen te laat in het ziekteproces ingrijpen, waardoor de schade al is aangericht. Daarom is het ontzettend belangrijk om processen in kaart te brengen die verantwoordelijk zijn voor de allereerste veranderingen in hersencellen van demente patiënten. Het merendeel van de dementie patiënten heeft klonten van het eiwit tau in de hersenen. Dit gaat om alle Alzheimer patiënten en ongeveer de helft van de patiënten met frontotemporale dementie. Deze klonten van tau zijn heel belangrijk voor de manifestatie van de ziekte, hoe meer klonten, hoe erger de ziekte. Vroeg in de ziekte zijn er maar in een paar hersencellen klonten, langzamerhand krijgen steeds meer hersencellen dit: De klonten verspreiden zich door de hersenen. Toch zijn ook deze klonten zelf een te laat proces voor behandeling, want als die er eenmaal zijn, heeft de hersencel al teveel schade opgelopen. Daarom richt ons onderzoek zich op een proces dat vooraf gaat aan de klontering. Dit proces is een reactie van de hersencel op de aanwezigheid van verkeerde eiwitten . In het Engels wordt dit proces de “Unfolded Protein Response” genoemd en afgekort als UPR. In dit project willen we onderzoeken hoe de UPR en tau klontjes zich verspreiden door de hersenen. Er worden namelijk seintjes van de ene hersencel naar de andere doorgegeven, waardoor de UPR en dus ook de tau klontering wordt doorgegeven. Dit is een manier waarop de ziekte zich steeds verder verspreidt door de hersenen. In dit project willen we in kaart brengen welke moleculen hier bij betrokken zijn. Dit heeft 2 doelen: 1. Deze moleculen worden gemaakt door hersencellen in een vroeg stadium van de ziekte. Hierdoor kunnen ze gebruikt worden om al in vroeg stadium te bepalen of dit ziekteproces in de hersenen van een patiënt plaatsvindt. 2. Als we begrijpen hoe deze overdracht plaatsvindt, wordt het mogelijk om dit specifiek te remmen. Hierdoor hopen we het ziekteproces een halt toe te kunnen roepen. Dit onderzoek bestudeert een belangrijk mechanisme dat kans biedt om verder ontwikkeld te worden voor het stellen van een vroege diagnose en het afremmen van Alzheimer. Het maatschappelijk belang hiervan is groot, maar voor veel mensen klinkt het ingewikkeld en ver weg. Daarom is als onderdeel van het project een informatieve webfilm gemaakt: www.hoe-stop-je-alzheimer.nl. Hierin wordt het onderzoek voor niet wetenschappers -vooral patiënten en (mantel)zorgers- begrijpelijk gemaakt, ook om te laten zien waarom het belangrijk is en waar het geld voor onderzoek aan wordt besteed.

Samenvatting van de aanvraag

The microtubule associated protein tau plays an essential role in the pathogenesis and spreading of the disease pathology in by far the great majority of dementias. Tau is phosphorylated and forms aggregates in neurons, leading to neuronal dysfunction and neurodegeneration. We have previously shown that the Unfolded Protein Response (UPR) is activated in an early stage of these tauopathies, which include amongst others Alzheimer’s disease, Frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17, Tangle-predominant dementia, and Pick's disease. Our data show that UPR activation initiates the first steps leading to tau pathology, the phosphorylation and oligomerization of tau. Currently, an important unanswered question is how disease pathology spreads through the brain. Cell-to-cell transmission of tau pathology has been observed in different models. Recently also UPR activation was shown to be transmitted from cell-to-cell. We hypothesize that UPR signaling is involved in spreading of tau pathology and facilitates AD progression. Because essential parts of this process take place outside the cells it will be more readily amenable for diagnostic and therapeutic purposes. In this project we will explore an entirely novel insight on how tau pathology spreads and progresses throughout the brain. The aim of this study is to identify key factors and signalling pathways in UPR transmission towards early diagnosis and therapy of tauopathies. In this project we will address the following objectives: 1. The UPR signaling routes and transfer mechanism involved in UPR transmission. 2. The identity of the secreted protein and RNA factor(s) involved in UPR transmission. 3. The involvement of UPR transmission in the spreading of tau pathology. 4. The presence of newly identified UPR transmission signaling pathways and factors in patients with tau related dementia. This project brings together top quality researchers from different disciplines. The combined expertise of the consortium partners will be employed to investigate the role of the UPR in tau progression in neuronal cell models and patient material. We use state-of-the-art molecular and cell biological techniques, proteomics and miRNA profiling technology to identify key factors and signaling pathways involved in the transmission of the UPR and tau pathology. A private partner will develop stable tau oligomers, an important tool for this project and neurodegenerative research and diagnostics in general. Within the consortium unique collections of patient material (brain tissue, cerebrospinal fluid (CSF), blood) are available for validation of the results as well as to indicate the potential for translation in diagnostic and therapeutic follow-up studies. The results from this study provide the first step in the development of a new disease modifying drug therapy that prevents disease progression. In addition, based on the early involvement of UPR activation in pathology, identification of UPR transmission factor(s) in the extracellular space would provide a CSF or blood biomarker for early diagnosis. It is expected that patents arise from this project. The novelty and relevance of the project in combination with the high quality of the project group is likely to yield high impact papers. This is a fundamental project that explores an entirely novel approach to target these highly prevalent diseases. Implementation of the results from this project requires additional investments of time and resources. Therefore as part of the project, we invest significantly to increase knowledge about fundamental science among the general public, in particular those affected directly or indirectly by dementia. For this purpose an interactive video project will be developed and implemented by an interactive media company together with a patient organization for dementia. Patients and carers will be involved in the development of this project. Goal is to gain long-term support for early stage translational research by participating in studies, brain donations and financial contributions.

Kenmerken

Projectnummer:
733050101
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2014
2020
Onderdeel van programma:
Gerelateerde subsidieronde:
Projectleider en penvoerder:
Dr. W. Scheper
Verantwoordelijke organisatie:
Amsterdam UMC - locatie VUmc