On the developmental origins of airway smooth muscle thickening in asthma

Projectomschrijving


Astma is een chronische obstructieve luchtwegaandoening, waarvan de prevalentie en morbiditeit de afgelopen decennia gestaag zijn toegenomen. Astma heeft een grote impact op de samenleving. In het bijzonder bestaat er een groep slecht gecontroleerde astmapatiënten met matig tot ernstig astma, voor wie de kosten van zorg en ziekenhuisopname het grootst zijn.
Deze groep lijdt aan chronische luchtwegontsteking en remodellering, waaronder verdikking van spieren van de luchtwegen, een van de primaire oorzaken van longfunctieverlies. Hoewel ontsteking en luchtwegvernauwing steeds beter kunnen worden behandeld, blijft de remodellering bestaan. Daarom is er grote behoefte aan onderzoek naar de mechanismen die
remodellering bij ernstig astma veroorzaken.

Luchtweg-gladde spier

De luchtweg-gladde spier draagt in belangrijke mate bij aan deze toegenomen vernauwing, door  samentrekking, toename in massa, en een rol in het ontstekingsproces.De oorsprong van de overmatige groei van glad spierweefsel in de luchtwegen bij astma is onduidelijk. Er zijn verschillende triggers voorgesteld, waaronder blootstelling aan omgevingsfactoren in de baarmoeder en later in het leven, mechanische stimulatie tijdens luchtwegvernauwing, wat leidt tot compressie van de luchtwegen, alsook luchtwegontsteking. In dit project werd een gemeenschappelijke mechanistische oorsprong van de remodellering verondersteld, gecontroleerd door zogenoemde WNT-signalering. We hebben onderzocht hoe specifieke WNT-liganden de verdikking van de gladde spieren van de luchtwegen reguleren voor elk van deze triggers en hoe de WNT-route een rationeel geneesmiddeldoel biedt voor de behandeling van remodellering. WNT-ligandafgifte en -functie werden onderzocht als reactie op omgevingsfactoren en
mechanische stimulering. Genetische of farmacologische interventie specifiek voor individuele WNT-liganden en hun receptoren werd gebruikt om het belang van deze mechanismen aan te tonen bij de groei van gladde spiercellen van de luchtwegen en bij contractiliteit, zowel in vitro als in vivo.

Nieuwe Targets

We hebben specifieke ligand-receptorcomplexen geïdentificeerd die worden geactiveerd tijdens het verloop van de ziekte en die nieuwe targets bieden voor het remmen van de hermodellering. De gegevens tonen aan dat WNT groeifactoren op vele vlakken kunnen bijdragen aan de pathofysiologie van astma. Zo bevorderen ze de neiging tot samentrekken door de luchtweg-gladde spier, en dragen ze bij aan het verdikken van de luchtwegwand. Ook werken deze factoren ontstekingsbevorderend. Farmacologische remming van WNT groeifactoren kan zowel luchtwegverwijdend als ontstekingsremmend werken en tevens de spiermassa terugdringen.
Het onderzoek heeft nieuwe inzichten gecreëerd in mogelijke toekomstige therapieën gericht op chronisch astma.

Producten

Titel: Ca2+ handling and sensitivity in airway smooth muscle: emerging concepts for mechanistic understanding and therapeutic targeting
Auteur: Koopmans T, Anaparti V, Castro-Piedras I, Yarova P, Irechukwu N, Nelson C, Perez-Zoghbi J, Tan X, Ward JP, Wright DB
Magazine: Pulmonary Pharmacology and Therapeutics
Titel: ß-Catenin Directs Nuclear Factor-?B p65 Output via CREB-Binding Protein/p300 in Human Airway Smooth Muscle.
Auteur: Koopmans T, Eilers R, Menzen M, Halayko A, Gosens R.
Magazine: Frontiers in Immunology
Titel: Selective targeting of CREB-binding protein/ß-catenin inhibits growth of and extracellular matrix remodelling by airway smooth muscle.
Auteur: Koopmans T, Crutzen S, Menzen MH, Halayko AJ, Hackett TL, Knight DA, Gosens R.
Magazine: British Journal of Pharmacology
Titel: β-catenin as a regulator and therapeutic target for asthmatic airway remodeling.
Auteur: Kumawat K, Koopmans T, Gosens R
Magazine: Expert Opinion on Therapeutic Targets
Titel: Revisiting asthma therapeutics: focus on WNT signal transduction.
Auteur: Koopmans T, Gosens R.
Magazine: Drug Discovery Today
Titel: Airway and Extracellular Matrix Mechanics in COPD
Auteur: Bidan, Cécile M., Veldsink, Annemiek C., Meurs, Herman, Gosens, Reinoud
Magazine: Frontiers in Physiology
Titel: Cooperative signaling by TGF-ß1 and WNT-11 drives sm-a-actin expression in smooth muscle via Rho kinase-actin-MRTF-A signaling
Auteur: Kumawat, Kuldeep, Koopmans, Tim, Menzen, Mark H., Prins, Alita, Smit, Marieke, Halayko, Andrew J., Gosens, Reinoud
Magazine: American Journal of Physiology - Lung Cellular and Molecular Physiology
Titel: TGF-beta Activated Kinase 1 (TAK1) Signaling Regulates TGF-beta-Induced WNT-5A Expression in Airway Smooth Muscle Cells via Sp1 and beta-Catenin
Auteur: Kumawat K, Menzen MH, Slegtenhorst RM, Halayko AJ, Schmidt M, Gosens R
Magazine: PLoS ONE
Titel: The WNT signaling pathway from ligand secretion to gene transcription: molecular mechanisms and pharmacological targets.
Auteur: Baarsma HA, Königshoff M, Gosens R.
Magazine: Pharmacology and Therapeutics
Titel: Paving the Rho in cancer metastasis: Rho GTPases and beyond.
Auteur: Jansen S, Gosens R, Wieland T, Schmidt M.
Magazine: Pharmacology and Therapeutics
Link: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S016372581730236X?via%3Dihub
Titel: Elastase-Induced Parenchymal Disruption and Airway Hyper Responsiveness in Mouse Precision Cut Lung Slices: Toward an Ex vivo COPD Model
Auteur: Van Dijk, Eline M., Culha, Sule, Menzen, Mark H., Bidan, Cécile M., Gosens, Reinoud
Magazine: Frontiers in Physiology
Titel: Noncanonical WNT-5B signaling induces inflammatory responses in human lung fibroblasts
Auteur: van Dijk, Eline M., Menzen, Mark H., Spanjer, Anita I. R., Middag, Laurens D. C., Brandsma, Corry-Anke A., Gosens, Reinoud
Magazine: American Journal of Physiology - Lung Cellular and Molecular Physiology
Titel: Regulation of actin dynamics by WNT-5A: implications for human airway smooth muscle contraction.
Auteur: Koopmans T, Kumawat K, Halayko AJ, Gosens R.
Magazine: Scientific Reports
Titel: Mouse Lung Tissue Slice Culture
Auteur: Wu, Xinhui, van Dijk, Eline M., Bos, I. Sophie T., Kistemaker, Loes E. M., Gosens, Reinoud
Magazine: Methods in Molecular Biology
Titel: WNT-5A: signaling and functions in health and disease.
Auteur: Kumawat K, Gosens R.
Magazine: Cellular and Molecular Life Sciences
Titel: WNT-5A regulates TGF-ß-related activities in liver fibrosis
Auteur: Beljaars, Leonie, Daliri, Sara, Dijkhuizen, Christa, Poelstra, Klaas, Gosens, Reinoud
Magazine: American Journal of Physiology - Gastrointestinal and Liver Physiology
Titel: Tissue repair and remodelling in asthma and COPD: WNT you get it right?
Auteur: Reinoud Gosens
Titel: Reactivation of embryonal signalling mechanisms during repair in the adult lung
Auteur: Reinoud Gosens
Titel: Everything you always wanted to know about airway remodeling, but were afraid to ask
Auteur: Reinoud Gosens
Titel: Canonical versus non-canonical Wnt signalling: a battleground for lung repair
Auteur: Reinoud Gosens
Titel: Non-canonical WNT-5A/B signalling in airway mesenchymal cells: implications for remodelling
Auteur: Reinoud Gosens
Titel: The airway smooth muscle in asthma: a continuing story of a frustrated cell
Auteur: Reinoud Gosens
Titel: Lung slices
Auteur: Reinoud Gosens
Titel: Beta-catenin and its interaction partners as drug targets for chronic diseases
Auteur: Reinoud Gosens
Titel: Tissue remodelling in pulmonary diseases
Auteur: Reinoud Gosens
Titel: Kapotte longen repareren
Auteur: Reinoud Gosens
Titel: Novel therapeutic options to improve lung maturation and prevent vascular and airway remodelling after premature birth
Auteur: Reinoud Gosens
Titel: Wnt signalling as mediator of tissue remodelling in chronic lung disease
Auteur: Reinoud Gosens
Titel: Tissue repair and remodelling in asthma and COPD: WNT you get it right?
Auteur: Reinoud Gosens
Titel: Wnt Signaling and Lung Repair and Regeneration in Asthma and COPD
Auteur: Reinoud Gosens
Titel: The airway smooth muscle in asthma: a holistic view on its role in airway hyperresponsiveness and remodelling
Auteur: Reinoud Gosens
Titel: Tissue repair and remodelling in the airways: WNT you get it right?
Auteur: Reinoud Gosens
Titel: Tissue repair and remodeling: WNT you get it right?
Auteur: Reinoud Gosens
Titel: WNT signaling in Airway Remodeling in Asthma
Auteur: Kuldeep Kumawat
Titel: WNT and beta-catenin signalling in airway smooth muscle
Auteur: Tim Koopmans
Titel: WNT pathway activation in COPD: a two way street between signalling and pathology
Auteur: Eline M. van Dijk
Titel: WNT signaling in airway remodeling in asthma
Auteur: Kuldeep Kumawat

Verslagen


Samenvatting van de aanvraag

Asthma is a chronic obstructive airway disease, of which prevalence and morbidity have risen steadily over the past decades. Asthma has a major debilitating impact on society. In particular, a group of poorly controlled moderate to severe asthmatics exists that accounts for most of the hospitalization and health care cost associated with asthma. This group suffers from chronic airway inflammation and remodelling, including thickening of the airway smooth muscle bundle, which is the primary cause for chronic airflow limitation. Although inflammation and bronchoconstriction can be treated, the remodelling persists. Therefore, there is a great need for research into the mechanisms that mediate remodelling in severe asthma. The origin of excessive airway smooth muscle growth in asthma is unclear. Several triggers have been proposed, including intrauterine exposure to environmental factors, mechanical stimulation leading to airway compression, and airway inflammation, all leading to remodelling. In this project, a common mechanistic origin is hypothesized, controlled by developmental WNT signalling. I propose that specific WNT ligands regulate airway smooth muscle thickening for each of these triggers and that the WNT pathway provides a rational drug target for the treatment of remodelling. WNT ligand release and function both antenatally and later in life will be investigated in response to environmental factors and mechanical stimulation. Further, epigenetic changes in the genes that control WNT release will be studied, and it is hypothesized that these changes predispose to persistent airway hyperresponsiveness. Genetic or pharmacological intervention specific for individual WNT ligands and their receptors will be used to demonstrate the importance of these mechanisms in airway smooth muscle growth and in contractile regulation, both in vitro and in vivo. It is expected that these studies will identify ligand-receptor complexes that are activated during the course of disease, which will provide novel drug targets for inhibition of the remodelling.

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
91712307
Looptijd: 100%
2012
2018
Gerelateerde subsidieronde:
Vernieuwingsimpuls Vidi 2011/2012 - ZonMw SA
Projectleider en penvoerder:
Dr. R. Gosens
Verantwoordelijke organisatie:
Rijksuniversiteit Groningen