Stressing stem cells in intestinal homeostasis and colon cancer.
Projectomschrijving
In de cel kunnen verschillende stimuli leiden tot misgevouwen eiwitten in het endoplasmatisch reticulum (ER), wat door de cel ervaren wordt als ER-stress. We hebben aangetoond dat ER-stress leidt tot verlies van stamcellen in de darm, waarbij deze cellen aangezet worden tot differentiatie: tot het uitvoeren van specifieke taken. Hoewel inductie van ER-stress dus een duidelijk fenotype heeft, is onduidelijk wat de rol van ER-stress is in darmtumoren. Verdere exploratie van deze rol kanbelangrijk zijn in ontwikkelen van nieuwe anti-tumor strategieën.
Met de NWO Veni beurs hebben we de mogelijkheid gehad om ook in de setting van tumormutaties te onderzoeken wat de gevolgen van ER-stress voor stamcellen in de darm zijn. Ook darmstamcellen die de eerste mutaties hebben opgelopen die leiden tot ontwikkeling van tumoren in de darm blijven gevoelig voor ER-stress en differentiëren. In een model van darmtumoren hebben we aangetoond dat ER-stress de ontwikkeling van deze darmtumoren remt. Er ontstaat nog maar de helft van alle darmtumoren in dieren die milde mate van ER-stress ervaren. Dit terwijl de resterende, niet tumoreuze darm, geen last van deze milde mate van ER-stress heeft. Als laatste hebben we kunnen inzoomen op de oorzaak van celdifferentiatie door ER stress op een meer moleculair niveau.
Producten
Auteur: van Lidth de Jeude JF, Meijer BJ, Wielenga MC, Spaan CN, Baan B, Rosekrans SL, Meisner S, Shen YH, Lee AS, Paton JC, Paton AW, Muncan V, van den Brink GR, Heijmans J.
Magazine: Oncogene