Memory control; Molecular mechanisms that control the scope of immunological memory

Immunologisch geheugen, dat wil zeggen immuniteit, zorgt er voor data als we eenmaal hersteld zijn van een infectie, we niet nog een keer ziek kunnen worden gemaakt door hetzelfde virus. Vaccinatie zorgt voor immuniteit zonder dat je eerst ziek hoeft te worden. Hoewel sommige vaccins levenslange bescherming bieden, werkt de griepprik meestal maar een jaar. Dit komt omdat griep heel snel muteert en niet langer herkend wordt door het immuunsysteem. Dat betekent dat er limieten zijn aan het herkenningsvermogen van immunologisch geheugen tegen een gegeven ziekteverwekker. In dit project hebben we onderzocht welk biologisch mechanisme deze limieten bepaalt. We hebben ontdekt dat infectie met een virus immuuncellen
activeert die met hoge specificiteit, en dus hoge efficientie, deze ziekteverwekker aan kunnen vallen, maar ook cellen met lage specificteit. Het voordeel van deze laag-specifieke cellen is dat er een grotere kan is dat zij een gemuteerd virus herkennen dan de hoog-specifieke cellen. Bovendien hebben we ontdekt dat laag specifieke cellen een speciaal overlevings-mechanisme
activeren dat wordt onderdrukt in hoog-specifieke cellen (die een ander overlevingsmechanisme gebruiken) en zeer laag-specifieke cellen (die geen overlevingsmechanime hebben en dus worden geëlimineerd). Middels manipulatie van dit mechanisme met medicijnen hebben we, in muizen, aan kunnen tonen dat we de hoeveelheid laag-specifieke cellen kunnen
vergroten of verkleinen. Dit onderzoek biedt daarom mogelijkheden voor de ontwikkeling van vaccins met een bredere beschermende werking of juist met een grotere specificiteit.

Bereikte resultaten

Het deel van het immuunsysteem dat immuniteit genereert bestaat uit miljoenen cellen die elk een ander stukje virus of bacterie herkennen. Wij hebben gevonden dat infectie met een virus tientallen van deze cellen activeert. Sommige hiervan hebben een hogere specificiteit dan andere. Cellen met zeer lage specificeit kunnen niet de vereiste overlevingsmechanismen
activeren en worden geelimineerd om te voorkomen dat ze kostbare nutrienten verbruiken. Cellen met hogere affiniteit activeren een specifiek overlevingsmechanisme wat ze in staat stelt om een geheugencel te worden, maar niet om een cel te worden die actief bij draagt aan het bevechten van dit virus (effector cel). Hoog-specifieke cellen activeren een tweede
overlevingsmechainsme, waardoor ze zowel geheugen als effector cellen vormen. In dit onderzoek hebben we de het eiwit gevonden dat het eerste overlevingsmechanisme aan zet. Tevens hebben we ontdekt welk overlevings-eiwit door dit centrale eiwit wordt aangestuurd. Met medicijnen konden we vervolgens dit overlevings-eiwit remmen in muizen. Het gevolg hiervan
was dat de specificiteit van de respons tegen het eerste virus toe nam. Echter, de laag-specifieke cellen hebben een grotere kans om een gemuteerd virus te herkennen dan de hoog-specifieke cellen. Een tweede infectie met een gemuteerd virus werd daarom beter bevochten in dieren waarbij de laag-specifieke cellen nog aanwezig waren. In dit onderzoek hebben we dus aangetoond wat de breedte van immunologisch geheugen bepaalt en hoe we deze breedte kunnen manipuleren.