Mobiele menu

Peroxisome proliferator-activated receptors: Molecular architects in the remodelling of the failing hart

Projectomschrijving

Dit onderzoek richt zich op de rol van een bepaald type eiwit (de Proliferator-Activated Receptor Proteins, PARPs) bij het ontstaan en voorkomen van hartfalen. Door het maken van genetische vingerafdrukken is de betekenis van diverse typen PARP aangetoond in weefselkweek en muizen. Zoals bij ontstekingsprocessen in het hartweefsel, het remmen van de te sterke uitgroei van hartspiercellen en de onderdrukking van vetzuuropname. De PARP-eiwitten blijken essentieel voor een goede energiestofwisseling in het hart, het afremmen van ontstekingsreacties en het tegengaan van celdood en bindweefselvorming. Ze beschermen daardoor tegen hartfalen en bieden mogelijkheden voor therapie.

Producten

Titel: Specific and sustained down-regulation of genes involved in fatty acid metabolism is not a hall-mark of progression to cardiac failure in mice.
Auteur: De Brouwer KFJ, Degens H, Aartsen WM, Lindhout M, Bitsch NJJE, Gilde AJ, Willemsen PHM, B. Janssen, Van der Vusse GJ, Van Bilsen M.
Magazine: Journal of Molecular and Cellular Cardiology
Titel: Activation of PPARdelta inhibits cardiac fibroblast proliferation and the differentiation into myofibroblasts.
Auteur: Teunissen BEJ, Smeets PJH, Willemsen PHM, De Windt LJ, Van der Vusse GJ, Van Bilsen M.
Magazine: Cardiovascular Research
Titel: Cardiac hypertrophy is enhanced in PPARalpha;-/- mice in response to chronic pressure-overload.
Auteur: Smeets PJH, Teunissen BEJ, Willemsen PHM , Van Nieuwenhoven FH, Brouns AE, Janssen BJA, Cleutjens JPM, Staels B, Van der Vusse GJ, Van Bilsen M.
Magazine: Cardiovascular Research
Titel: Cardiac fatty acid metabolism is preserved in the compensated hypertrophic rat heart
Auteur: Degens H, de Brouwer KFJ, Gilde AJ, Lindhout M, Willemsen PHM, B. Janssen, Van der Vusse GJ, Van Bilsen M.
Magazine: Basic Research in Cardiology
Titel: Peroxisome proliferator- activated receptors and inflammation: Take it to heart.
Auteur: Smeets PJH, Planavilla A, Van der Vusse GJ, Van Bilsen M.
Magazine: Acta Physiologica
Titel: Inflammatory pathways are activated during cardiomyocyte hypertrophy and attenuated by PPARalpha and PPARdelta.
Auteur: Smeets PJH, Teunissen BEJ, Planavilla A, de Vogel–van den Bosch HM, Willemsen PHM, Van der Vusse GJ, Van Bilsen M
Magazine: Journal of Biological Chemistry
Titel: Heart Spotting
Auteur: El Azzouzi HA, De Windt LJ
Magazine: Basic Research in Cardiology
Titel: Metabolic remodelling of the failing heart: beneficial or detrimental?
Auteur: Van Bilsen M, Van Nieuwenhoven FA, Van der Vusse GJ
Magazine: Cardiovascular Research
Titel: Transcriptomic analysis of PPARalpha-dependent alterations during cardiac hypertrophy.
Auteur: Smeets PJH, de Vogel–van den Bosch HM, Willemsen PHM, Stassen AP, Ayoubi T, Van der Vusse GJ, Van Bilsen M
Magazine: Physiological Genomics
Titel: New emerging pharmacological targets in metabolic diseases
Auteur: Planavilla A. Van Bilsen M.

Verslagen


Eindverslag

Het huidige onderzoek richtte zich op de biologische betekenis van de zgn. Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPARs) bij de aanpassingen van het hart tijdens hypertrofie en de ontwikkeling van hartfalen. PPARs zijn ligand-geactiveerde transcriptie factoren die in eerste instantie betrokken bleken te zijn bij de transcriptionele regulatie van het cardiale vetzuur metabolisme. Meer recent bleek dat PPARs ook in staat waren om ontstekingsprocessen en celproliferatie af te remmen. De hypothese was dan ook dat de PPARs op deze wijze in staat zijn om pathologische processen, die uiteindelijk leiden tot de ontwikkeling van hartfalen, af te remmen. De doelstellingen waren dan ook om vast te stellen (1) hoe de activiteit van de afzonderlijke PPARs gereguleerd wordt en welke genen door de PPARs aangestuurd worden en (2) wat de rol van PPARs is bij het ontstaan van hypertrofie en hartfalen.
Door middel van micro-array technieken in combinatie met moleculaire interventies werd eerst in een hartspiercellijn onderzocht welke genen respectievelijk door PPARalpha, beta en gamma gereguleerd worden. Dit leverde een groot aantal targets op, waaronder onder meer de belangrijke groeifactor IGF-1, die met name gevoelig bleek voor PPARalpha. Vergelijkbare micro-array studies werden ook uitgevoerd op intacte harten van PPAR knock-out muizen met en zonder hypertrofie. Hieruit bleek duidelijk de regulerende rol van PPARalpha bij immuun en inflammatie processen in het hart.
Het onderzoek naar moleculaire mechanismen die betrokken zijn bij de regulatie van de activiteit van PPARs in de cardiomyocyt toonde aan dat eiwit-eiwit interacties een voorname rol spelen. Zo werd aangetoond dat de nucleaire lokalisatie van PPARalpha beïnvloedt wordt door de kinase MEK-1 en dat dit niet middels fosforylering tot stand komt. Ook werden verschillen in de affiniteit van PPARalpha en PPARdelta voor het co-activator eiwit PGC-1alpha aangetoond, hetgeen verklaard waarom PPARalpha ook ligand-onafhankelijke activiteit heeft, terwijl PPARdelta puur ligand-afhankelijk werkt. Verder werd aangetoond dat zowel PPARalpha als PPARdelta kunnen binden aan de p65-subunit van de pro-inflammatoire transcriptiefactor NF-kappaB. Op deze wijze blijken deze PPARs in staat om de hypertrofe groei van cardiomyocyten af te remmen. Deze cellulaire bevindingen werden grotendeels bevestigd in studies met wildtype en PPARalpha knock-out muizen, waarbij experimenteel hypertensie, een lokaal hartinfarct, of tijdelijke ischemie werd aangelegd. Ook werd in volwassen muizen de expressie van PPARdelta stil gelegd, hetgeen resulteerde in een spontaane en snelle ontwikkeling van hartfalen, hetgeen ondermeer samenging met sterke onderdrukking van de expressie van genen betrokken bij de vetzuuropname en oxidatie. Deze studies toonden aan dat PPARalpha en PPARdelta essentieel zijn voor de instandhouding van het cardiale energie metabolisme en betrokken zijn bij het afremmen van inflammatie, apoptose en fibrose in het hart.
Samenvattend kan gesteld worden dat de PPARs een cruciale rol spelen in de bescherming van het hart tijdens hypertrofie en falen. Het verkregen kennis van de genen die door PPARs aangestuurd worden en inzicht in de wijze waarop de activiteit van PPARs gereguleerd wordt kan op termijn therapeutische mogelijkheden bieden voor de behandeling van hartfalen.

zie Engelstalige versie

Samenvatting van de aanvraag

Heart failure is a major cause of morbidity and mortality with increasing prevalence. The Peroxisome-Proliferator Activated Receptors (PPAR&61537;, &61538;, and &61543;) are ligand-activated transcription factors that were shown to play a pivotal role in the genomic regulation of lipid metabolism. More recently, PPARs were found to exert anti-inflammatory and anti-proliferative effects as well. Given these properties, an important role for PPARs in the development of heart failure can be anticipated. Indeed, several studies point to salutatory effects of synthetic PPAR ligands at the level of the cardiac myocyte (attenuation of hypertrophy) and fibroblast (limitation of fibrosis and infarct size). The mechanism(s) involved, however, remain(s) largely enigmatic. It has been suggested that some of these beneficial effects are attributable to the anti-inflammatory properties of the PPAR ligands. In addition to ligand availability, the activity of the PPARs is subject to regulation by several signalling cascades, some of which are also activated during the development of cardiac hypertrophy and its transition to cardiac failure. In this respect, the PPARs may be viewed as targets as well as modulators of signal transduction pathways. Collectively, these observations led us to hypothesize that the PPARs represent nodal points controlling the left ventricular remodelling process that precedes heart failure. Therefore, our overall aim is to delineate the significance of the PPARs in the remodelling of the hypertrophied and failing heart. More specifically, the key objectives are: 1. To identify the upstream effectors and downstream targets of the PPAR isoforms in cardiac myocytes and fibroblasts. 2. To assess the role of each of the PPAR isoforms in the development of heart failure with respect to (a) cellular hypertrophy, (b) energy metabolism, (c) fibrosis and (d) infarct healing.

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
91204017
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2004
2008
Onderdeel van programma:
Gerelateerde subsidieronde:
Projectleider en penvoerder:
Dr. M. van Bilsen
Verantwoordelijke organisatie:
Universiteit Maastricht