Peroxisome proliferator-activated receptors: Molecular architects in the remodelling of the failing hart
Projectomschrijving
Dit onderzoek richt zich op de rol van een bepaald type eiwit (de Proliferator-Activated Receptor Proteins, PARPs) bij het ontstaan en voorkomen van hartfalen. Door het maken van genetische vingerafdrukken is de betekenis van diverse typen PARP aangetoond in weefselkweek en muizen. Zoals bij ontstekingsprocessen in het hartweefsel, het remmen van de te sterke uitgroei van hartspiercellen en de onderdrukking van vetzuuropname. De PARP-eiwitten blijken essentieel voor een goede energiestofwisseling in het hart, het afremmen van ontstekingsreacties en het tegengaan van celdood en bindweefselvorming. Ze beschermen daardoor tegen hartfalen en bieden mogelijkheden voor therapie.
Producten
Auteur: De Brouwer KFJ, Degens H, Aartsen WM, Lindhout M, Bitsch NJJE, Gilde AJ, Willemsen PHM, B. Janssen, Van der Vusse GJ, Van Bilsen M.
Magazine: Journal of Molecular and Cellular Cardiology
Auteur: Teunissen BEJ, Smeets PJH, Willemsen PHM, De Windt LJ, Van der Vusse GJ, Van Bilsen M.
Magazine: Cardiovascular Research
Auteur: Smeets PJH, Teunissen BEJ, Willemsen PHM , Van Nieuwenhoven FH, Brouns AE, Janssen BJA, Cleutjens JPM, Staels B, Van der Vusse GJ, Van Bilsen M.
Magazine: Cardiovascular Research
Auteur: Degens H, de Brouwer KFJ, Gilde AJ, Lindhout M, Willemsen PHM, B. Janssen, Van der Vusse GJ, Van Bilsen M.
Magazine: Basic Research in Cardiology
Auteur: Smeets PJH, Planavilla A, Van der Vusse GJ, Van Bilsen M.
Magazine: Acta Physiologica
Auteur: Smeets PJH, Teunissen BEJ, Planavilla A, de Vogel–van den Bosch HM, Willemsen PHM, Van der Vusse GJ, Van Bilsen M
Magazine: Journal of Biological Chemistry
Auteur: El Azzouzi HA, De Windt LJ
Magazine: Basic Research in Cardiology
Auteur: Van Bilsen M, Van Nieuwenhoven FA, Van der Vusse GJ
Magazine: Cardiovascular Research
Auteur: Smeets PJH, de Vogel–van den Bosch HM, Willemsen PHM, Stassen AP, Ayoubi T, Van der Vusse GJ, Van Bilsen M
Magazine: Physiological Genomics
Auteur: Planavilla A. Van Bilsen M.
Verslagen
Eindverslag
Het huidige onderzoek richtte zich op de biologische betekenis van de zgn. Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPARs) bij de aanpassingen van het hart tijdens hypertrofie en de ontwikkeling van hartfalen. PPARs zijn ligand-geactiveerde transcriptie factoren die in eerste instantie betrokken bleken te zijn bij de transcriptionele regulatie van het cardiale vetzuur metabolisme. Meer recent bleek dat PPARs ook in staat waren om ontstekingsprocessen en celproliferatie af te remmen. De hypothese was dan ook dat de PPARs op deze wijze in staat zijn om pathologische processen, die uiteindelijk leiden tot de ontwikkeling van hartfalen, af te remmen. De doelstellingen waren dan ook om vast te stellen (1) hoe de activiteit van de afzonderlijke PPARs gereguleerd wordt en welke genen door de PPARs aangestuurd worden en (2) wat de rol van PPARs is bij het ontstaan van hypertrofie en hartfalen.
Door middel van micro-array technieken in combinatie met moleculaire interventies werd eerst in een hartspiercellijn onderzocht welke genen respectievelijk door PPARalpha, beta en gamma gereguleerd worden. Dit leverde een groot aantal targets op, waaronder onder meer de belangrijke groeifactor IGF-1, die met name gevoelig bleek voor PPARalpha. Vergelijkbare micro-array studies werden ook uitgevoerd op intacte harten van PPAR knock-out muizen met en zonder hypertrofie. Hieruit bleek duidelijk de regulerende rol van PPARalpha bij immuun en inflammatie processen in het hart.
Het onderzoek naar moleculaire mechanismen die betrokken zijn bij de regulatie van de activiteit van PPARs in de cardiomyocyt toonde aan dat eiwit-eiwit interacties een voorname rol spelen. Zo werd aangetoond dat de nucleaire lokalisatie van PPARalpha beïnvloedt wordt door de kinase MEK-1 en dat dit niet middels fosforylering tot stand komt. Ook werden verschillen in de affiniteit van PPARalpha en PPARdelta voor het co-activator eiwit PGC-1alpha aangetoond, hetgeen verklaard waarom PPARalpha ook ligand-onafhankelijke activiteit heeft, terwijl PPARdelta puur ligand-afhankelijk werkt. Verder werd aangetoond dat zowel PPARalpha als PPARdelta kunnen binden aan de p65-subunit van de pro-inflammatoire transcriptiefactor NF-kappaB. Op deze wijze blijken deze PPARs in staat om de hypertrofe groei van cardiomyocyten af te remmen. Deze cellulaire bevindingen werden grotendeels bevestigd in studies met wildtype en PPARalpha knock-out muizen, waarbij experimenteel hypertensie, een lokaal hartinfarct, of tijdelijke ischemie werd aangelegd. Ook werd in volwassen muizen de expressie van PPARdelta stil gelegd, hetgeen resulteerde in een spontaane en snelle ontwikkeling van hartfalen, hetgeen ondermeer samenging met sterke onderdrukking van de expressie van genen betrokken bij de vetzuuropname en oxidatie. Deze studies toonden aan dat PPARalpha en PPARdelta essentieel zijn voor de instandhouding van het cardiale energie metabolisme en betrokken zijn bij het afremmen van inflammatie, apoptose en fibrose in het hart.
Samenvattend kan gesteld worden dat de PPARs een cruciale rol spelen in de bescherming van het hart tijdens hypertrofie en falen. Het verkregen kennis van de genen die door PPARs aangestuurd worden en inzicht in de wijze waarop de activiteit van PPARs gereguleerd wordt kan op termijn therapeutische mogelijkheden bieden voor de behandeling van hartfalen.
zie Engelstalige versie