Intestinal flora as a regulator of "peripheral" tolerance for self-antigens
Projectomschrijving
De darmen zijn een wezenlijk deel van het immuunsysteem doordat hier veel contact met de buitenwereld is. Zowel met schadelijke micro-organismen als met goedaardige bacteriën die in de darm leven. Een belangrijk deel van de herkenning van het immuunsysteem voor ‘eigen’ antigenen vindt ook plaats in de darm. Dat geschiedt met behulp van immuun-regulerende T-cellen. De onderzoekers ontwikkelden modelsystemen voor onderzoek van deze immunomodulatie; zowel in de reageerbuis als met transgene muizen. De studies concentreerden zich op stress-eiwitten (heat shock proteins, HSP70). Aangetoond is dat antigenen ziektereducerende regulerende T-cellen kunnen activeren. Daarnaast zijn er ook stress-eiwitten die specifieke regulerende T-cellen activeren en zo ontstekingsreacties onderdrukken. Het regulatiesysteem wordt sterk beïnvloed door omgevingsfactoren, zoals de micro-organismen in de darm. Er vindt in de darm dus voortdurend herkenning plaats van antigenen door antigeen-specifieke T-cellen van het immuunsysteem.
Producten
Auteur: van Aubel RA, Keestra AM, Krooshoop DJ, van Eden W, van Putten JPM
Magazine: Molecular Immunology
Verslagen
Eindverslag
Gezien het feit dat contact van het immuunsysteem met de buitenwereld vooral plaatsvindt via het mucosa geassocieerde lymphoide weefsel in de darm, kunnen we ervan uitgaan dat tolerantie voor self-antigens voor een groot deel wordt opgebouwd of onderhouden aan de hand van immunologisch contact tussen de darm-microbiota en het immuunsysteem. Dit project heeft tot doel gehad een analyse te maken van de cellulaire reacties van zowel het aangeboren als het verkregen immuunsysteem op interacties van het immuunsysteem met pathogenen en commensale darm bacterien. Aangezien bekend was dat microbiele stress eiwitten of heat shock eiwitten aanleiding geven tot het verhogen van tolerantie voor zelf door middel van de stimulatie van regulatoire T cellen en mogelijk ook cellen van het aangeboren immuunsysteem hebben we gewerkt met stress induceerbare T cel epitopen (OVA epitopen) in pathogene potentieel invasieve bacterien (Salmonella) en in probiotische bacterien (Lactobacillen).
Model systemen voor deze analyses zijn ontwikkeld zowel in vitro als in vivo. Aangezien een van de doelstellingen van dit project was de bestudering van de regelmechanismen betrokken bij tolerantie voor self-antigens, zijn de meeste experimenten tevens uitgevoerd in transgene muizen met een constitutieve expressie van het OVA epitoop, waardoor dit OVA systeem kon dienen als een zogenaamd 'HSP mimic'.
Naast de ontwikkeling van de verschillende model systemen heeft dit project laten zien dat expositie van antigeen aan de mucosa, ziekte reducerende regulatoire T cellen kan induceren en dat stress op het niveau van darmepitheel cellen leidt tot opregulatie van HSP70 met de inductie van HSP70 specifieke regulatoire (anti-inflammatoire) T cellen.
Verder heeft het project op het nivo van receptoren van het aangeboren immuunsysteem laten zien dat de activiteit van dit systeem sterk wordt gereguleerd door omgevingsfactoren, vooral microbiele componenten. De regulatie van de status van het innate immuun systeem in de darm is van groot belang voor de aansturing van dendritische cellen, en daarmee voor het reguleren van de specifieke immuun systeem.
Samenvattend kan worden gezegd dat in vivo experimenten hebben laten zien dat er inderdaad reactiviteit (en dus herkenning) plaatsvindt op het niveau van antigeen specifieke T cellen bij de aanwezigheid van T cel epitopen in oppervlakte moleculen van pathogene en commensale microbiota. Invasie (pathogeen) van micro-organismen is niet noodzakelijk voor deze reactiviteit. Bovendien is gebleken dat de herkenning plaats vindt ook in de OVA transgene context en dat hiermee aan de eerste randvoorwaarde voldaan is op basis waarvan kan worden gesteld dat herkenning van self-like in de microbiota kan bijdragen aan regulatie en tolerantie.