Dysbalance between fatty acid and glucose uptake in cardiac diseases: the role of substrate transporter trafficking.
Projectomschrijving
Er zijn diverse hartziekten waarbij er een onbalans is tussen de opname door de hartspiercellen van glucose en vetzuren. Relatief teveel opname van vetzuren leidt bijvoorbeeld tot diabete cardiomyopathie. Op de celwand van hartspiercellen zitten twee verschillende eiwitten, waarvan de ene (CD36) is betrokken bij het transport van vetzuren en het andere (GLUT4) bij het transport van glucose. Dit onderzoek heeft laten zien dat het mogelijk is de hoeveelheid en de activiteit van de receptoren voor CD36 en GLUT4 op de celmembraan onafhankelijk van elkaar te reguleren. Daarmee valt ook de opname van vetzuren respectievelijk glucose afzonderlijk te manipuleren. Dit biedt mogelijkheden voor therapie bij bepaalde hartziekten die hun basis hebben in een verstoorde stofwisseling.
Producten
Auteur: Han XX, Chabowski A, Tandon NN, Calles-Escandon J, Glatz JFC, Luiken JJFP, Bonen A
Magazine: American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism
Auteur: Hakam Alkhateeb, Adrian Chabowski, Jan F.C. Glatz, Brendon Gurd, Joost J.F.P. Luiken, Arend Bonen.
Magazine: American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism
Auteur: Ouwens DM, Diamant M, Fodor M, Habets DD, Pelsers MMAL, El Hasnaoui M, Dang ZC, Van den Brom CE, Vlasbom R, Rietdijk A, Boer C, Coort SLM, Glatz JFC, Luiken JJFP
Magazine: Diabetologica
Auteur: Luiken JJFP, Vertommen D, Coort SLM, Habets DDJ, El Hasnaoui M, Pelsers MMAL, Viollet B, Bonen A, Hue L, Rider MH, Glatz JFC.
Magazine: Cell signalling
Auteur: Bonen A, Han XX, Habets DD, Febbraio M, Glatz JFC, Luiken JJFP
Magazine: American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism
Auteur: Bonen A, Holloway GP, Tandon NN, Han XX, McFarlan J, Glatz JF, Luiken JJ.
Magazine: American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiol
Auteur: Steinbusch LKM, Wijnen W, Schwenk RW, Coumans WA, Hoebers NTH, Ouwens DM, Diamant M, Bonen A, Glatz JFC, Luiken JJFP
Magazine: American Journal of Physiology - Cell Physiology
Auteur: Glatz JFC, Bonen A, Luiken JJFP
Magazine: Current hypertension reports
Auteur: Luiken JJFP, Ouwens DM, Habets DDJ, Van der Zon GC, Coumans WA, Schwenk RJ, Bonen A, Glatz JFC.
Magazine: Journal of Endocrinology
Auteur: Habets DDJ, Coumans WA, El Hasnaoui M, Zarrinpashneh E, Bertrand L, Viollet B, Kiens B, Jensen TE, Richter EA, Bonen A, Glatz JFC, Luiken JJFP.
Magazine: Biochimica et Biophysica Acta
Auteur: Holloway GP, Benton C, Mullen KL, Yoshida Y, Snook LA, Han XX, Glatz JFC, Luiken JJFP, Lally J, Dyck DJ, Bonen A.
Magazine: American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism
Auteur: Soeters MR, Sauerwein HP, Groener JE, Aerts JM, Ackermans MT, Glatz JFC, Fliers E, Serlie MJ.
Magazine: Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism
Auteur: Holloway GP, Snook LA, Harris RJ, Glatz JF, Luiken JJFP, Bonen A
Magazine: Journal of Physiology
Auteur: Van Oort MM, Van Doorn J, Bonen A, Glatz JFC, Van der Horst DJ, Rodenburg KW, Luiken JJFP.
Magazine: Biochimica et Biophysica Acta
Auteur: Habets DDJ, Coumans WA, El Hasnaoui M, Zarrinpashneh E, Bertrand L, Viollet B, Kiens B, Jensen TE, Richter EA, Bonen A, Glatz JFC, Luiken JJFP
Auteur: Habets DD, Coumans WA, Voshol PJ, Den Boer MA, Febbraio M, Bonen A, Glatz JFC, Luiken JJFP
Magazine: Biochemical Biophysical Research Communications
Auteur: Habets DDJ, Thurmond DC, Coumans WA, Bonen A, Glatz JFC, Luiken JJFP.
Auteur: Holloway GP, Luiken JJFP, Glatz JFC, Spriet LL, Bonen A
Magazine: Acta Physiologica
Auteur: Schwenk RW, Holloway GP, Luiken JJFP, Bonen A, Glatz JFC
Magazine: Prostagl Leukotr Essent Fatty Acids
Auteur: Schwenk RW, Luiken JJFP, Bonen A, Glatz JFC
Magazine: Cardiovascular Research
Auteur: Glatz JFC, Luiken JJFP, Bonen A.
Magazine: Physiological Reviews
Auteur: Benton CR, Nickerson JG, Lally J, Han XX, Holloway GP, Glatz JFC, Luiken JJFP, Graham TE, Heikkila JJ, Bonen A.
Magazine: Journal of Biological Chemistry
Auteur: Habets DDJ, Thurmond DC, Coumans WA, Bonen A, Glatz JFC, Luiken JJFP.
Magazine: Molecular and Cellular Biochemistry
Auteur: Benton CR, Holloway GP, Campbell SE, Yoshida Y, Tandon NN, Glatz JFC, Luiken JJFP, Spriet LL, Bonen A.
Magazine: Journal of Physiology
Auteur: Nickerson JG, Alkhateeb H, Benton CR, Lally J, Nickerson J, Han XX, Wilson MH, Jain SS, Snook LA, Glatz JFC, Chabowski A, Luiken JJFP, Bonen A.
Magazine: Journal of Biological Chemistry
Auteur: Luiken JJFP, Niessen HE, Coort SLM, Hoebers N, Coumans WA, Schwenk RW, Bonen A, Glatz JFC.
Magazine: Biochemical Journal
Auteur: Chabowksi A, Górski J, Glatz JFC, Luiken JJFP, Bonen A
Magazine: Current Cardiology Reviews
Auteur: Benton CR, Holloway GP, Han XX, Yoshida Y, Snook LA, Lally L, Glatz JFC, Luiken JJFP, Chabowski A, Bonen A
Magazine: Diabetologia
Auteur: Steinbusch LKM, Luiken JJFP, Vlasblom R, Chabowski A, Hoebers NTH, Coumans WA, Vroegrijk IOCM, Voshol PJ, Ouwens DM, Glatz JFC, Diamant M
Magazine: American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism
Auteur: Holloway GP, Lally J, Nickerson JG, Alkhateeb H, Snook LA, Heigenhauser GJ, Calles-Escandon J, Glatz JFC, Luiken JJFP, Spriet LL, Bonen A
Magazine: Journal of Physiology
Auteur: Holloway GP, Jain SS, Bezaire V, Han XX, Glatz JFC, Luiken JJFP, Harper ME, Bonen A.
Magazine: American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiol
Auteur: Bonen A, Han XX, Tandon NN, Glatz JFC, Lally J, Snook L, Luiken JJFP.
Magazine: Journal of Lipid Research
Auteur: Schwenk RW, Luiken JJFP, Bonen A, Glatz JFC
Magazine: Cardiovascular Research
Auteur: Jain SS, Chabowksi A, Snook LA, Schwenk RW, Glatz JFC, Luiken JJFP, Bonen A.
Magazine: FEBS Letters
Auteur: Daphna D.J. Habets
Verslagen
Eindverslag
De centrale vraagstelling van dit fundamentele onderzoeksproject was om na te gaan (i) of de aanwezigheid in de celmembraan van de vetzuurtransporter CD36 en van de glucosetransporter GLUT4 afzonderlijk gereguleerd kunnen worden, en (ii) of een dergelijke manipulatie kan worden toegepast om verstoringen in de cardiale substraatbalans (dit is de verhouding tussen vetzuur- en glucoseverbruik), zoals die optreden bij verschillende hartziekten, te herstellen.
Ons onderzoek heeft veel nieuwe kennis opgeleverd over het mechanisme waarmee de hoeveelheid CD36 en de hoeveelheid GLUT4 in de celmembraan wordt gereguleerd (deelvraagstelling A). Er zijn veel overeenkomsten gevonden, maar ook kon worden aangetoond dat er unieke elementen zijn in zowel de aansturing (signaaltransductiecascade) als de transportroute van CD36 en GLUT4 van intracellulaire opslagplaatsen naar de celmembraan. Het is dus het inderdaad mogelijk de aanwezigheid van deze substraattransporters in de celmembraan, en daarmee het cellulaire vetzuur- en de glucoseverbruik afzonderlijk te reguleren. Zo bleek activatie van het signaaltransductieeiwit protein kinase D (PKD) alleen te leiden tot GLUT4 translocatie naar de membraan en een verhoogde glucoseopname zonder de CD36 translocatie en de vetzuuropname te beïnvloeden. Verder is ontdekt dat bepaalde eiwitten selectief betrokken zijn bij de translocatie van CD36 (bv. VAMP4) of juist bij de translocatie van GLUT4 (bv. VAMP7).
In dit project zijn vele aanwijzingen gevonden voor een causaal verband tussen verstoringen in de substraatbalans (zoals bij hartziekte) en veranderingen in de relatieve hoeveelheden van de transporteiwitten CD36 en GLUT4 in de celmembraan (deelvraagstelling B). In een studie met genetisch gemodificeerde muizen kon worden aangetoond dat de afwezigheid van CD36 beschermt tegen de ontwikkeling van diabetes-gerelateerde verminderde pompfunctie van het hart (diabete cardiomyopathie) (deelvraagstelling C). Deze laatste bevinding maakt duidelijk dat substraattransporters een bruikbaar aangrijpingspunt kunnen zijn voor de behandeling van metabole hartziekten.
Bij de uitvoering van het oorspronkelijk beschreven werkplan bleken twee onderdelen niet haalbaar (zie punt 3 en Midterm rapportage). Daarop is het – reeds in de aanvraag geformuleerde – alternatieve plan van aanpak gevolgd. Met deze alternatieve experimentele benadering konden alle vraagstellingen worden beantwoord.
Concluderend kan gesteld worden dat de hoofdvraagstelling van dit onderzoeksproject binnen de projectperiode is beantwoord. Er is veel nieuwe kennis verkregen over het functioneren, met name de cellulaire translocatie, van de substraattransporters CD36 en GLUT4 in hart en skeletspier. Selectieve beïnvloeding van de relatieve hoeveelheden van deze transporteiwitten op de celmembraan blijkt mogelijk en kan worden toegepast voor verbetering van hartfunctie bij metabole hartziekten zoals diabete cardiomyopathie. Met dit proof of concept is een belangrijke basis gelegd voor vervolgonderzoek waarin deze therapeutische toepassing verder kan worden uitgewerkt.