Defining molecular mechanisms of immune subversion by HIV-1 and Mycobacterium tuberculosis
Projectomschrijving
Dendritische cellen spelen een belangrijke rol in de afweer tegen indringers, zoals virussen en bacteriën. Maar sommige micro-organismen, zoals Hiv en de tuberkelbaccil, gebruiken deze cellen juist om de gastheer te infecteren. Ze binden zich aan de dendritische cel en onderdrukken zo de afweerreactie. Ze gebruiken een truc, waardoor ze de signalen in de dendritische cel verstoren en haar functie veranderen. Beide indringers doen dat op vergelijkbare wijze door aan een specifiek signaleringseiwit op het celoppervlak van de dendritische cellen te binden. Stoffen die het daaruit voortvloeiende signaal in de dendritische cel kunnen remmen of blokkeren bieden perspectief op de behandeling van infectieziekten als Hiv en Tbc.
Producten
Auteur: Herpes Simplex Virus inhibits dendritic cell-mediated HIV-1 transmission by targeting DC-SIGN. deWitte, L., M.W.A.P. de Jong, Y. van Kooyk, A. Bolmstedt, and T.B.H. Geijtenbeek. J. Virology (submitted) IF 5.2
Magazine: Virology
Auteur: den Dunnen J, Gringhuis SI, Geijtenbeek TB.
Magazine: Immunology Letters
Auteur: B.J. Appelmelk, J. den Dunnen, N.N. Driessen , R. Ummels, M. Pak, J. Nigou, G. Larrouy-Maumus, S.S. Gurcha, F. Movahedzadeh, J. Geurtsen, E. J. Brown, M.M. Eysink Smeets, G.S. Besra, P.T.J. Willemsen, T.L. Lowary, Y. van Kooyk, J.J. Maaskant, N. G. Stoker, P. van der Ley, G. Puzo, C.M.J.E. Vandenbroucke-Grauls, C.W. Wieland, T. van der Poll, T. Geijtenbeek, A.M. van der Sar,W. Bitter
Magazine: Cellular Microbiology
Auteur: Viral piracy: HIV-1 targets dendritic cells for transmission. Lekkerkerker, A. N., K. Y. van, and T. B. Geijtenbeek. 2006. Curr. HIV. Res. 4:169-176.
Magazine: current HIV research
Auteur: Geijtenbeek TB, Gringhuis SI.
Magazine: Nature Reviews Immunology
Auteur: Mucosal-targeted AIDS vaccines: the next generation? Lekkerkerker, A. N., Y. van Kooyk, and T. B. Geijtenbeek. 2004. Trends Microbiol. 12:447-450
Magazine: Trends in Microbiology
Auteur: Den Dunnen, J., Gringhuis, S.I. and Geijtenbeek, T.B.H.
Magazine: Cancer immunology and immunotherapy
Auteur: Lot de Witte, Alexey Nabatov, Marjorie Pion, Donna Fluitsma, Marein A.W.P de Jong, Tanja de Gruijl, Vincent Piguet, Yvette van Kooyk & Teunis B.H. Geijtenbeek
Magazine: Nature Medicine
Auteur: de Jong, M.A., L. de Witte, M.J. Oudhoff, S.I.. Gringhuis, P. Gallay and T.B. Geijtenbeek.
Magazine: Journal of Clinical Investigation
Auteur: Potency of HIV-1 envelope glycoprotein gp120 antibodies to inhibit the interaction of DC-SIGN with HIV-1 gp120. Lekkerkerker, A. N., I. S. Ludwig, S. J. van Vliet, K. Y. van, and T. B. Geijtenbeek. 2004. Virology 329:465-476. IF 3.1
Magazine: Virology
Auteur: de Witte,L, de Vries,R.D., van der Vlist,M., Yüksel,S., Litjens,M., de Swart,R.L., Geijtenbeek, T.B.
Magazine: PLoS Pathogens
Auteur: Hovius JWR *, de Jong MAWP *, den Dunnen J, Fikrig E , van der Poll T, van Kooyk Y , Gringhuis SI and TBH Geijtenbeek
Magazine: PLoS Pathogens
Auteur: Gringhuis, S.I, Den Dunnen, J. Litjens, M., Wevers, B., van der Vlist, M. , Bruijns, S. and Geijtenbeek, T.B.H.
Magazine: Nature Immunology
Auteur: Sonja I Gringhuis, Michiel van der Vlist, Linda M van den Berg, Jeroen den Dunnen, Manja Litjens & Teunis B H Geijtenbeek
Magazine: Nature Immunology
Auteur: van Vliet SJ, den Dunnen J, Gringhuis SI, Geijtenbeek TB, van Kooyk Y.
Magazine: Current Opinion Immunology
Auteur: Gringhuis SI, den Dunnen J, Litjens M, van der Vlist M, Geijtenbeek TB.
Magazine: Nature Immunology
Auteur: Sonja I. Gringhuis, Jeroen den Dunnen, Manja Litjens, Bert van het Hof, Yvette van Kooyk, and Teunis B.H. Geijtenbeek
Magazine: Immunity
Auteur: Jeroen den Dunnen
Auteur: Lot de Witte*, Marein A.W.P. de Jong*, Jeroen den Dunnen, Yvette van Kooyk & Teunis B.H. Geijtenbeek
Verslagen
Eindverslag
Dendritische cellen spelen een belangrijke rol in de afweer tegen pathogenen doordat ze essentieel zijn voor de inductie van een correcte afweerreactie tegen deze pathogenen. Echter sommige pathogenen zoals HIV-1 en Mycobacterium tuberculosis gebruiken deze cellen om de gastheer te kunnen infecteren. De pathogenen binden aan deze dendritische cellen en onderdrukken hierdoor de afweerreactie. In dit onderzoek hebben we onderzocht hoe deze pathogenen de functie van de dendritische cellen veranderen. Wij hebben hierbij een nieuwe intracellulaire signaleringsroute geidentificeerd die door de pathogenen aangezet wordt om zo de functie van de dendritische cellen te veranderen. Door gebruik te maken van specifieke remmers kunnen we deze signaleringsroute veranderen waardoor we kunenn voorkomen dat deze pathogenen de dendritische cellen misbruiken. De resulaten uit dit onderzoek zijn van essentieel belang voor het ontwikkelen van nieuwe therapieen tegen deze dodelijke infecties.
Dendritische cellen (DCs) zijn noodzakelijk voor een efficiënte immuun response tegen pathogenen. Echter gevaarlijke pathogenen zoals HIV-1 en mycobacterium tuberculosis binden juist aan DCs om de immuun response te veranderen en de gastheer te infecteren. HIV-1 bindt aan de receptor DC-SIGN waardoor het virus door de DC wordt opgenomen. Het virus wordt beschermd en kan zo de T cellen infecteren die binden aan DCs. In dit project hebben we de bindingsplaats op gp120 onderzocht en het blijkt dat DC-SIGN bindt aan de suikerstructuren rondom de V3 loop; antilichamen tegen deze V3 loop blokkeren de binding van DC-SIGN. Dit kan gebruikt worden voor het ontwikkelen van strategieën die de binding van HIV-1 aan DCs blokkeren. Daarnaast hebben we onderzocht hoe het virus beschermd wordt tegen afbraak in de DC. Het blijkt dat een deel van het virus gebonden door DC-SIGN toch afgebroken wordt, en de afgebroken peptiden worden gepresenteerd aan T cellen voor activatie van HIV-1-specifieke T cellen. Dus DC-SIGN is belangrijk voor de initiatie van een HIV-1 specifieke T cel response. Ons onderzoek richt zich nu op het vinden van manieren om de degradatie van het virus te vergroten waardoor transmissie geblokkeerd wordt.
Mycobacteriën binden ook aan DC-SIGN op de DC, echter deze bacteriën moduleren de immuun response van de DC door intracellulaire signalen. Wij hebben onderzocht welke signalen gegenereerd worden wanneer mycobacteriën binden aan DC-SIGN, en ons onderzoek laat zien dat een specifiek kinase Raf-1 essentieel is voor de signalering via DC-SIGN. Inhibitie van dit kinase blokkeert de immuunmodulatie door mycobacteriën en dit kan dus een target zijn voor de ontwikkeling van medicijnen tegen mycobacteriën.