Mobiele menu

Defining molecular mechanisms of immune subversion by HIV-1 and Mycobacterium tuberculosis

Projectomschrijving

Dendritische cellen spelen een belangrijke rol in de afweer tegen indringers, zoals virussen en bacteriën. Maar sommige micro-organismen, zoals Hiv en de tuberkelbaccil, gebruiken deze cellen juist om de gastheer te infecteren. Ze binden zich aan de dendritische cel en onderdrukken zo de afweerreactie. Ze gebruiken een truc, waardoor ze de signalen in de dendritische cel verstoren en haar functie veranderen. Beide indringers doen dat op vergelijkbare wijze door aan een specifiek signaleringseiwit op het celoppervlak van de dendritische cellen te binden. Stoffen die het daaruit voortvloeiende signaal in de dendritische cel kunnen remmen of blokkeren bieden perspectief op de behandeling van infectieziekten als Hiv en Tbc.

Producten

Titel: Herpes Simplex Virus inhibits dendritic cell-mediated HIV-1 transmission by targeting DC-SIGN.
Auteur: Herpes Simplex Virus inhibits dendritic cell-mediated HIV-1 transmission by targeting DC-SIGN. deWitte, L., M.W.A.P. de Jong, Y. van Kooyk, A. Bolmstedt, and T.B.H. Geijtenbeek. J. Virology (submitted) IF 5.2
Magazine: Virology
Titel: Dusting the sugar fingerprint: C-type lectin signaling in adaptive immunity.
Auteur: den Dunnen J, Gringhuis SI, Geijtenbeek TB.
Magazine: Immunology Letters
Titel: The mannose cap of mycobacterial lipoarabinomannan does not dominate the Mycobacterium-host interaction
Auteur: B.J. Appelmelk, J. den Dunnen, N.N. Driessen , R. Ummels, M. Pak, J. Nigou, G. Larrouy-Maumus, S.S. Gurcha, F. Movahedzadeh, J. Geurtsen, E. J. Brown, M.M. Eysink Smeets, G.S. Besra, P.T.J. Willemsen, T.L. Lowary, Y. van Kooyk, J.J. Maaskant, N. G. Stoker, P. van der Ley, G. Puzo, C.M.J.E. Vandenbroucke-Grauls, C.W. Wieland, T. van der Poll, T. Geijtenbeek, A.M. van der Sar,W. Bitter
Magazine: Cellular Microbiology
Titel: Viral piracy: HIV-1 targets dendritic cells for transmission.
Auteur: Viral piracy: HIV-1 targets dendritic cells for transmission. Lekkerkerker, A. N., K. Y. van, and T. B. Geijtenbeek. 2006. Curr. HIV. Res. 4:169-176.
Magazine: current HIV research
Titel: Signalling through C-type lectin receptors: shaping immune responses.
Auteur: Geijtenbeek TB, Gringhuis SI.
Magazine: Nature Reviews Immunology
Titel: Mucosal-targeted AIDS vaccines: the next generation?
Auteur: Mucosal-targeted AIDS vaccines: the next generation? Lekkerkerker, A. N., Y. van Kooyk, and T. B. Geijtenbeek. 2004. Trends Microbiol. 12:447-450
Magazine: Trends in Microbiology
Titel: Innate signaling by the C-type lectin DC-SIGN dictates immune responses.
Auteur: Den Dunnen, J., Gringhuis, S.I. and Geijtenbeek, T.B.H.
Magazine: Cancer immunology and immunotherapy
Titel: Langerin is a natural barrier to HIV-1 transmission by Langerhans cells
Auteur: Lot de Witte, Alexey Nabatov, Marjorie Pion, Donna Fluitsma, Marein A.W.P de Jong, Tanja de Gruijl, Vincent Piguet, Yvette van Kooyk & Teunis B.H. Geijtenbeek
Magazine: Nature Medicine
Titel: TNFalpha and TLR agonists increase susceptibility to HIV-1 transmission by Langerhans cells ex vivo. J. Clin. Invest.
Auteur: de Jong, M.A., L. de Witte, M.J. Oudhoff, S.I.. Gringhuis, P. Gallay and T.B. Geijtenbeek.
Magazine: Journal of Clinical Investigation
Titel: Potency of HIV-1 envelope glycoprotein gp120 antibodies to inhibit the interaction of DC-SIGN with HIV-1 gp120.
Auteur: Potency of HIV-1 envelope glycoprotein gp120 antibodies to inhibit the interaction of DC-SIGN with HIV-1 gp120. Lekkerkerker, A. N., I. S. Ludwig, S. J. van Vliet, K. Y. van, and T. B. Geijtenbeek. 2004. Virology 329:465-476. IF 3.1
Magazine: Virology
Titel: DC-SIGN and CD150 have distinct roles in transmission of measles virus from dendritic cells to T-lymphocytes.
Auteur: de Witte,L, de Vries,R.D., van der Vlist,M., Yüksel,S., Litjens,M., de Swart,R.L., Geijtenbeek, T.B.
Magazine: PLoS Pathogens
Titel: Salp15 Binding to DC-SIGN Inhibits Dendritic Cell Function by Impairing Nucleosome Remodeling and Decreasing mRNA Stability of Pro-Inflammatory Cytokines
Auteur: Hovius JWR *, de Jong MAWP *, den Dunnen J, Fikrig E , van der Poll T, van Kooyk Y , Gringhuis SI and TBH Geijtenbeek
Magazine: PLoS Pathogens
Titel: Dectin-1 directs T helper cell differntiation by controlling non-canonical NF-kappaB activation through Raf-1 and Syk
Auteur: Gringhuis, S.I, Den Dunnen, J. Litjens, M., Wevers, B., van der Vlist, M. , Bruijns, S. and Geijtenbeek, T.B.H.
Magazine: Nature Immunology
Titel: HIV-1 exploits innate signaling by TLR8 and DC-SIGN for productive infection of dendritic cells
Auteur: Sonja I Gringhuis, Michiel van der Vlist, Linda M van den Berg, Jeroen den Dunnen, Manja Litjens & Teunis B H Geijtenbeek
Magazine: Nature Immunology
Titel: Innate signaling and regulation of Dendritic cell immunity.
Auteur: van Vliet SJ, den Dunnen J, Gringhuis SI, Geijtenbeek TB, van Kooyk Y.
Magazine: Current Opinion Immunology
Titel: Carbohydrate-specific signaling through the DC-SIGN signalosome tailors immunity to Mycobacterium tuberculosis, HIV-1 and Helicobacter pylori.
Auteur: Gringhuis SI, den Dunnen J, Litjens M, van der Vlist M, Geijtenbeek TB.
Magazine: Nature Immunology
Titel: Pathogens target the C-type lectin DC-SIGN to modulate TLR signaling in dendritic cells via a Raf-1 kinase-dependent pathway inducing p65 acetylation
Auteur: Sonja I. Gringhuis, Jeroen den Dunnen, Manja Litjens, Bert van het Hof, Yvette van Kooyk, and Teunis B.H. Geijtenbeek
Magazine: Immunity
Titel: C-type lectin signaling in response to pathogens
Auteur: Jeroen den Dunnen
Titel: Methods in Molecular Medicine: macrophages
Auteur: Lot de Witte*, Marein A.W.P. de Jong*, Jeroen den Dunnen, Yvette van Kooyk & Teunis B.H. Geijtenbeek

Verslagen


Eindverslag

Dendritische cellen spelen een belangrijke rol in de afweer tegen pathogenen doordat ze essentieel zijn voor de inductie van een correcte afweerreactie tegen deze pathogenen. Echter sommige pathogenen zoals HIV-1 en Mycobacterium tuberculosis gebruiken deze cellen om de gastheer te kunnen infecteren. De pathogenen binden aan deze dendritische cellen en onderdrukken hierdoor de afweerreactie. In dit onderzoek hebben we onderzocht hoe deze pathogenen de functie van de dendritische cellen veranderen. Wij hebben hierbij een nieuwe intracellulaire signaleringsroute geidentificeerd die door de pathogenen aangezet wordt om zo de functie van de dendritische cellen te veranderen. Door gebruik te maken van specifieke remmers kunnen we deze signaleringsroute veranderen waardoor we kunenn voorkomen dat deze pathogenen de dendritische cellen misbruiken. De resulaten uit dit onderzoek zijn van essentieel belang voor het ontwikkelen van nieuwe therapieen tegen deze dodelijke infecties.

Dendritische cellen (DCs) zijn noodzakelijk voor een efficiënte immuun response tegen pathogenen. Echter gevaarlijke pathogenen zoals HIV-1 en mycobacterium tuberculosis binden juist aan DCs om de immuun response te veranderen en de gastheer te infecteren. HIV-1 bindt aan de receptor DC-SIGN waardoor het virus door de DC wordt opgenomen. Het virus wordt beschermd en kan zo de T cellen infecteren die binden aan DCs. In dit project hebben we de bindingsplaats op gp120 onderzocht en het blijkt dat DC-SIGN bindt aan de suikerstructuren rondom de V3 loop; antilichamen tegen deze V3 loop blokkeren de binding van DC-SIGN. Dit kan gebruikt worden voor het ontwikkelen van strategieën die de binding van HIV-1 aan DCs blokkeren. Daarnaast hebben we onderzocht hoe het virus beschermd wordt tegen afbraak in de DC. Het blijkt dat een deel van het virus gebonden door DC-SIGN toch afgebroken wordt, en de afgebroken peptiden worden gepresenteerd aan T cellen voor activatie van HIV-1-specifieke T cellen. Dus DC-SIGN is belangrijk voor de initiatie van een HIV-1 specifieke T cel response. Ons onderzoek richt zich nu op het vinden van manieren om de degradatie van het virus te vergroten waardoor transmissie geblokkeerd wordt.
Mycobacteriën binden ook aan DC-SIGN op de DC, echter deze bacteriën moduleren de immuun response van de DC door intracellulaire signalen. Wij hebben onderzocht welke signalen gegenereerd worden wanneer mycobacteriën binden aan DC-SIGN, en ons onderzoek laat zien dat een specifiek kinase Raf-1 essentieel is voor de signalering via DC-SIGN. Inhibitie van dit kinase blokkeert de immuunmodulatie door mycobacteriën en dit kan dus een target zijn voor de ontwikkeling van medicijnen tegen mycobacteriën.

Samenvatting van de aanvraag

Dendritic cells (DCs) are the sentinels of the immune system that guard the body against invasion by pathogens. Pathogens are rapidly captured upon entry by peripheral immature DCs, which then mature and migrate to lymphoid tissues to present processed pathogen-derived antigens to T cells. Immature DCs express various pathogen recognition receptors that enable their interaction with pathogens, such as Toll-like receptors (TLRs) that can induce DC maturation. We have identified the DC-specific C-type lectin DC-SIGN that, besides being an adhesion receptor necessary for DC-specific cellular interactions, also functions as a pathogen receptor that targets captured antigens to lysosomal compartments for processing and presentation. Despite DCs being vital in the defense against pathogens, it is becoming increasingly evident that pathogens such as HIV-1 and Mycobacterium tuberculosis may subvert DC functions by targeting DC-SIGN to escape immune surveillance. To infect the host, HIV-1, acquired either sexually or via the blood, must be transmitted from sites of entry to lymphoid tissues, where infection of CD4+ T cells occurs. Immature DCs are one of the first cells to interact with HIV-1 at sites of infection, and we have demonstrated that HIV-1 targets DC-SIGN to hijack DCs for its dissemination. DC-SIGN captures HIV-1 through binding of the envelope glycoprotein gp120, but strikingly DC-SIGN-bound HIV-1 is protected from degradation and survives within DCs without infection. HIV-1 is transported by DCs to the lymphoid tissues, where DC-SIGN efficiently enhances HIV-1 infection of T cells in trans. We recently demonstrated that also M. tuberculosis subverts DC function by targeting DC-SIGN. However, its mechanism of immune escape is distinct from that of HIV-1. Our results indicate that M. tuberculosis binding to DC-SIGN modulates TLR-signaling, leading to inhibition of the immuno-stimulatory function of DCs, and pathogen survival. In 2000, HIV-1 and M. tuberculosis were responsible for 2.9 million and 1.7 million deaths, respectively. However, these pathogens do not always operate independently and co-infection with both pathogens exacerbates the risk of lethality of either. Thus, a better understanding of the immune escape mechanisms of the two pathogens, that both target DC-SIGN and subvert DC function in distinct ways, acting alone or in concert, is essential for the development of strategies to combat worldwide infections.

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
91204025
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2004
2008
Onderdeel van programma:
Gerelateerde subsidieronde:
Projectleider en penvoerder:
Prof. dr. T.B.H. Geijtenbeek
Verantwoordelijke organisatie:
Amsterdam UMC - locatie VUmc