Mobiele menu

BTK inhibitie als therapie voor hyper-inflammatoir syndroom in COVID-19 patiënten.

Projectomschrijving

Ongeveer 5% van alle COVID-19-patiënten wordt ernstig ziek en moet op de intensive care worden opgenomen. Deze patiëntengroep ontwikkelt vaak ernstige schade aan organen en heeft een groot risico op overlijden. Dit komt omdat bepaalde cellen van het afweersysteem, met name de monocyten, te heftig op het virus reageren. Dit wordt ook wel hyper-inflammatoir syndroom genoemd.
Het eiwit Bruton’s tyrosine kinase (BTK) is onder andere betrokken bij monocyt activatie en kan geremd worden door de specifieke BTK-remmer acalabrutinib. Andere cellen die heel belangrijk zijn om het virus te doden, zoals T-cellen, worden door BTK-remmers niet geraakt.

Onderzoek en verwachte uitkomst

In deze studie zal worden onderzocht of behandeling met acalabrutinib inderdaad leidt tot klinische verbetering bij opgenomen COVID-19-patiënten. Daarnaast worden de effecten van acalabrutinib op de diverse cellen van het immuunsysteem geïdentificeerd om daarmee kennis te verwerven over het werkingsmechanisme van acalabrutinib bij COVID-19-patiënten.

Verslagen


Samenvatting van de aanvraag

Onderzoeksvraag: Welke moleculaire mechanismen zijn verantwoordelijk voor het therapeutische effect van Bruton’s tyrosine kinase (BTK) inhibitie bij COVID-19 patiënten? Urgentie: SARS-CoV-2 infectie leidt bij ~5% van de patiënten tot IC opname door hyperinflammatie in de longen. Deze studie beoogt te onderzoeken hoe BTK-inhibitie een zeer ernstig klinisch beloop met langdurige IC opname kan voorkomen tijdens de acute fase van COVID-19 in het ziekenhuis en mogelijk ook verpleeghuizen. Hypothese: Onze hypothese is dat BTK inhibitie in COVID-19 patiënten hyperinflammatie en IC opname kan voorkomen en chronische longschade en mortaliteit kan verminderen door activatie en influx van monocyten in longen te remmen. Dit is gebaseerd op het volgende: - BTK is een intracellulair signaleringsmolecuul dat cruciaal is voor de activatie en productie van pro-inflammatoire cytokines door B cellen, monocyten, dendritische cellen (DCs) en neutrofielen. Juist deze cellen en cytokines zijn ontregeld in hyperinflammatie in COVID-19 patiënten. - COVID-19 symptomen lijken aanzienlijk verminderd in XLA patiënten (die een aangeboren defect hebben in het BTK gen) en in patiënten die met BTK inhibitors worden behandeld. - BTK inhibitors hebben beperkte bijwerkingen en hebben geen effecten op T en NK cellen die nodig zijn voor virusklaring. Plan van aanpak: Door aansluiting bij een internationale prospectieve fase III studie met de BTK small molecule inhibitor acalabrutinib onderzoeken we of deze behandeling leidt tot versneld herstel bij COVID-19 patiënten, met de volgende doelstellingen: 1. Identificatie van de rol van BTK en de genoom-brede effecten van BTK remmers in geactiveerde monocyten, macrofagen, DCs en B cellen. 2. Ontrafelen van de moleculaire en cellulaire mechanismen van de effecten van behandeling met BTK remmers op diverse immuun cellen bij COVID-19 patiënten. 3. Identificatie van correlaties tussen moleculaire effecten van BTK remming en klinische responsen bij COVID-19 patiënten.

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
10430012010013
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2020
2020
Onderdeel van programma:
Gerelateerde subsidieronde:
Projectleider en penvoerder:
Dr. O.B.J. Corneth
Verantwoordelijke organisatie:
Erasmus MC