Mobiele menu

Amyloid-triggered glia response: the first step towards dementia?

Projectomschrijving

In dit project laten we zien dat gliacellen in de hersenen veranderd zijn, al voordat er Amyloïd plakken zijn gevormd

Aanleiding

Heel vroeg in het Alzheimer ziekteproces wordt er in de hersenen al te veel amyloïd-eiwit gevormd. Voordat dit amyloïd als een plak zichtbaar wordt onder de microscoop, is het al giftig voor hersencellen.

Een verstoring tussen zenuwcellen is waarschijnlijk het begin van dementie

De hersenen bestaan uit zenuwcellen en gliacellen. Een signaal tussen 2 zenuwcellen gaat via een contactpunt, de synaps. De gliacellen in de hersenen kunnen het aantal synapsen regelen, en ook zorgen zij ervoor dat de signaaloverdracht via de synaps optimaal verloopt. Een verstoring in het signaal tussen zenuwcellen is waarschijnlijk het begin van dementie.

De interactie tussen zenuwcellen, gliacellen en synapsen zijn onderzocht

Wij hebben als één van de eersten in het veld ons gericht op de interactie tussen zenuwcellen, gliacellen en synapsen vroeg in het ziekteproces.

Werkwijze

Wij hebben onderzocht hoe, in het eerste stadium van de ziekte, de gliacellen zijn aangedaan. Sinds kort weten we namelijk dat gliacellen, ook wel steuncellen van de hersenen genoemd, even belangrijk zijn als zenuwcellen voor het goed functioneren van de hersenen. Ook weten we dat gliacellen al heel vroeg in het ziekteproces reageren op amyloïd. Daarom hebben we uitgezocht wat de mogelijke rol is van de gliacellen heel vroeg in het ontstaan van de cognitieve achteruitgang, die uiteindelijk leidt tot dementie.

Resultaten

In dit project laten we zien dat zowel de microglia als ook de astrocyten morfologisch en functioneel veranderd zijn, al voordat er Amyloïd plakken gevormd zijn. Deze veranderingen beginnen zeer waarschijnlijk bij de microglia, de immuuncellen van de hersenen. Zij herkennen amyloïd als een gevaar, en hierop volgt een ontstekingsreactie om het amyloïd onschadelijk te maken. Een volgende stap in dezeontstekingsreactie is dat de astrocyten reageren, hierdoor ondersteunen ze de synaps niet meer optimaal. In dit samenspel tussen microglia en astrocyten worden uiteindelijk de synapsen vernietigd en de signaaloverdracht tussen zenuwcellen verstoord.

Het voorkomen van cognitieve veranderingen

In deze studie hebben synaps-, microglia- en astrocyt-specialisten samengewerkt en we hebben aangetoond dat het onderdrukken van de microglia en astrocyt reactie vroeg in het Alzheimer proces bepaalde cognitieve veranderingen kan voorkomen.

Nieuwe aangrijpingspunten voor medicijnen

Dit onderzoek biedt kansen voor het ontdekken van nieuwe aangrijpingspunten voor medicijnen, die in de vroege fase dementie kunnen remmen.

Meer informatie

Verslagen


Samenvatting van de aanvraag

When growing older, people are often confronted with mild cognitive impairments. These may progress into dementia, as observed in Alzheimer’s disease (AD). In most people developing AD at this early stage, the AD-characteristic amyloid-beta (Abeta) plaque deposits and intra-neuronal tangles are not apparent yet. However, oligomeric forms of Abeta protein may already negatively affect synapses leading to the initial cognitive impairments that might later develop into a full dementia. Glial cells are essential in regulating optimal neuronal communication and synaptic transmission. Astrocytes form an intricate part of the synapse and microglia may prune inactive synapses. Recent data from our groups have revealed that changes in glia, induced by Abeta, can impact on synaptic transmission. Taken together, our data indicate that the Abeta-triggered glia response is a primary event in the aetiology of dementia. Therefore, we aim to elucidate the molecular and cellular mechanisms of the early changes in synaptic transmission, with the intention to provide novel glia-focused therapeutic targets and useful biomarkers for early diagnosis. Early in AD pathogenesis, the continuous exposure of cells to Abeta elicits a cascade of events, leading to cognitive impairment and dementia. Our hypothesis is that the Abeta-induced activation of glia, i.e. astrocytes and microglia, triggers a loss of their neuron-supportive phenotype leading to synaptic pruning and subsequent neuronal circuitry dysfunction. We anticipate that these glia-mediated processes are the first steps towards dementia (see figure 1 supplemental data). Astrocytes and microglia are important regulators of synaptic transmission and neuronal communication and thus are vital for healthy brain functioning [1]. Whereas the primary pathological hallmarks of AD are the accumulation of aggregated Abeta in plaques and aggregated tau in tangles, the closest correlates of the early memory deficits in AD patients are synapse loss and gliosis [2,3]. Astrocytes have perisynaptic processes that form an intricate part of the synapse. These cells have supportive functions and are actively involved in the modulation of neuronal signalling, as they release and respond to neurotransmitters, keep the ion balance in check, and recycle neurotransmitters. The neuronal pre- and post-synaptic elements together with the surrounding astrocytes form a single functional unit. Microglia are the macrophages of the central nervous system (CNS) and play a crucial role in controlling synapse numbers during development and in disease, thereby directly affecting synaptic communication. Upon signals from the synapse and the interacting astrocytes, microglia will prune (remove) inactive synapses. Both glial cell types are known to vigorously react to Abeta deposits in AD brains, but the consequences for synapse function and cognition are hardly known yet. In this project synapse (VU), microglia (UMCG/UMCU), astrocyte (UMCU/VU), bioinformatics (UMCG) and AD (VUMC, VU, UMCG, UMCU) experts join forces to reveal the contribution of glia to the earliest changes in Abeta-induced decline in synaptic communication. We will determine molecular (transcriptome and proteome) and morphological (immunocytochemistry and electron microscopy) changes in glia and synapses in an AD mouse model and in human brain tissue of subjects with mild cognitive impairments. In addition, we will determine the functional changes in glia-synapse communication (electrophysiology and calcium imaging on hippocampal slices) in mice and relate this to cognitive deficits by studying mouse behaviour. Finally, we will supress gliosis by pharmacological and genetic means and study the molecular and morphological consequences with a focus on glia-synapse interactions and determine whether the prevention of glia activation can rescue Abeta-induced cognitive impairment. This project aims to identify effectors and signalling pathways of microglia and astrocytes that are involved in early changes in glia-synapse interactions and therefore may underlie the inhibition of synaptic transmission and cognitive impairments. If successful, this will provide novel targets for therapies to halt Abeta-induced cognitive impairments.

Kenmerken

Projectnummer:
733050816
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2018
2022
Onderdeel van programma:
Gerelateerde subsidieronde:
Projectleider en penvoerder:
Prof. dr. E.M. Hol
Verantwoordelijke organisatie:
Universitair Medisch Centrum Utrecht