Mobiele menu

Pharmacologic optimization of voriconazole - a prospective clustered group-randomized cross-over trial of therapeutic drug monitoring

Projectomschrijving

Samenvatting na afronding

Patiënten met bloedkanker (leukemie) lopen een groot risico op een schimmelinfectie in de longen. Het geneesmiddel voriconazol is de eerste keus behandeling voor deze infectie. Het middel werkt niet bij iedereen en bijwerkingen komen regelmatig voor.

In dit project is onderzocht of het doseren van voriconazol op basis van de gewenste hoeveelheid in bloed een betere behandeluitkomst geeft. Hierbij zijn de behandelresultaten van patiënten met een dosering op basis van in het bloed aanwezig geneesmiddel vergeleken met die van patiënten die een vaste dosering volgens de bijsluiter krijgen.

Resultaten

De bloedconcentratie van voriconazol is gunstiger bij patiënten waarbij de dosering wordt aangepast op basis van de hoeveelheid geneesmiddel in het bloed. Dit laat nog geen betere behandeluitkomst van de schimmelinfectie zien of minder bijwerkingen. Vervolgonderzoek is nodig om die patiënten te selecteren die wel voordeel hebben van het bepalen van de hoeveelheid voriconazol in bloed. Hierdoor is de verwachting dat de behandeling in die groep wordt verbeterd.

Samenvatting bij start

Waarom?
Patiënten met sommige vormen van bloedkanker (leukemie) lopen een groot risico op een schimmelinfectie in de longen. Voriconazol is de eerste keus behandeling voor deze infectie. Het middel werkt echter niet bij iedereen. Daarnaast hebben patiënten ook regelmatig last van bijwerkingen. De behandeling kan dus verbeterd worden. Doel
Onderzoeken of het aanpassen van de dosering van de hoeveelheid voriconazol in bloed een betere behandeling geeft. Hoe?
De resultaten van de behandeling van 2 groepen patiënten worden vergeleken. Eén groep krijgt een dosering aangepast aan de hoeveelheid voriconazol in het bloed. De andere groep krijgt een vaste dosering volgens de bijsluiter. Wat levert het op?
De verwachting is dat het effect van de behandeling beter is bij de patiënten met de aangepaste dosering. Ook verwachten wij minder bijwerkingen bij deze patiënten. Ook de kosteneffectiviteit van de behandeling wordt onderzocht.

Verslagen


Eindverslag

Waarom dit onderzoek? Patiënten met sommige vormen van bloedkanker (leukemie) lopen een groot risico op een schimmelinfectie in de longen. Het geneesmiddel voriconazol is de eerste keus behandeling voor deze infectie. Het middel werkt echter niet bij iedereen. Daarnaast hebben patiënten ook regelmatig last van bijwerkingen. De behandeling kan dus verbeterd worden. Doel: Onderzoeken of het aanpassen van de dosering van voriconazol en daarmee de hoeveelheid in het bloed een betere behandeling geeft. Hoe? De resultaten van de behandeling van 2 groepen patiënten worden vergeleken. Eén groep krijgt een dosering aangepast aan de hoeveelheid voriconazol in het bloed. De andere groep krijgt een vaste dosering volgens de bijsluiter Wat heeft het tot dusver opgeleverd? Door voriconazol in bloed te meten en de dosering hier eventueel op aan te passen worden minder potentieel toxische, vaak te hoge en minder te lage bloedspiegels van voriconazol gemeten. Hierdoor is de verwachting dat de behandeling wordt verbeterd.

Samenvatting van de aanvraag

Patiënten, met hematologische maligniteiten en door chemotherapie geïnduceerde neutropenie, lopen een groot risico op ernstige bacteriële- en schimmelinfecties. Het gevolg hiervan is een langere opname in het ziekenhuis dan gebruikelijk en een toename van behandelkosten en sterfte. Bovendien verstoren deze infecties de planning van de chemotherapie. Voriconazol is de eerste keus behandeling van invasieve aspergillose (IA). Retrospectieve observationele studies suggereren dat de voriconazol concentratie in serum een correleert met toxiciteit en klinische respons. Deze observaties zijn echter retrospectief, in kleine patiënten groepen, gedaan. Doordat de data verzameling methodologisch niet optimaal is, kunnen nog geen harde uitspraken gedaan worden over de uitkomsten en de gevolgen voor de standaardbehandeling. De gevolgen van het zogenaamde “doseren op basis van de serum concentratie” op het effect van de behandeling dienen in een prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde studie onderzocht te worden. Het doel van deze studie is te onderzoeken of optimalisatie van farmacologisch effect van voriconazole door middel van therapeutische drug monitoring (TDM) zal resulteren in een beter behandelresultaat (effectiviteit en toxiciteit) en of dit meer kost dan de standaardbehandeling zonder TDM. Hiertoe is een prospectieve clustergerandomiseerde cross-over studie ontworpen. De volgorde van de periode (TDM of standaardbehandeling, elk 12 maanden) worden per centrum gestratificeerd gerandomiseerd. Gedurende de TDM periode wordt de dosering van voriconazol aangepast zodat de dalspiegel een concentratie bereikt van 2-5 mg/l. Het primaire eindpunt is failure gebaseerd op een combinatie van klinische en radiologische bevindingen op dag 28 na start van de behandeling met voriconazol. Een steekproefgrootte van n=192 is nodig om 20% absolute vermindering in therapiefalen (40% tot 20 %) in vergelijk met controle behandeling aan te tonen. Een kosteneffectiviteitanalyse zal uitgevoerd worden vanuit ziekenhuis perspectief. De kosteneffectiviteitratio geeft de extra kosten weer die geïnvesteerd dienen te worden om in één patiënt therapie falen te voorkomen met behulp van TDM in vergelijk met de standaardbehandeling. De totale studie inclusief analyse en publicatie is 36 maanden. Patients with haematological malignancies and chemotherapy induced prolonged neutropenia are at risk for severe bacterial and fungal infections. These opportunistic infections can result in prolonged hospital stay, increases costs and greater mortality. Voriconazole has now been recommended as the first line agent for invasive pulmonary aspergillosis. Retrospective observational studies of voriconazole serum concentration suggest that serum concentration correlate with toxicity and clinical response. These observations were however made in small series of patients and data were collected retrospectively. These inherent methodological flaws make it impossible to draw definite conclusions about the effect of voriconazole serum level monitoring on the outcome of IA, and therefore considered insufficient proof to recommend voriconazole concentration determination in blood as standard of care. The impact that so-called serum concentration guided dosing of voriconazole will have on treatment success can only be evaluated through a prospective randomized clinical trial. The objective of this study proposal is to determine whether pharmacologic optimization of voriconazole by means of therapeutic drug monitoring (TDM) results in improved patient outcomes (efficacy and safety) and is more cost-effective compared to the current standard of care. For this purpose, we designed a prospective stratified clusterrandomized cross-over trial of therapeutic drug monitoring in patients with haematological disease who have developed IA. The order of periods (TDM or standard of care, each 12 months) will be randomized per centre. During the TDM episode, the voriconazole dosage will be adjusted to achieve trough blood concentrations in a predefined window of 2-5 mg/L. The primary clinical endpoint will be a global response consisting of a combined endpoint of toxicity and response to therapy (clinical, microbiologic and radiologic responses) 28 days after starting treatment with voriconazole. A sample size of n=192 is needed to detect a 20% absolute reduction in the number of treatment failures (40% to 20 %) compared to control. A cost-effectiveness analysis will be done from a hospital perspective. The cost effectiveness ratio will depict the extra amount of money, which has to be invested to prevent the therapeutic failure for a single patient, with voriconazole treatment with TDM, compared to standard of care. The total study duration (incl data analysis and submission of the publication) will be 36 months.

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
170995005
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2009
2018
Onderdeel van programma:
Gerelateerde subsidieronde:
Projectleider en penvoerder:
Prof. dr. J.G.W. Kosterink
Verantwoordelijke organisatie:
Universitair Medisch Centrum Groningen