Laparoscopy versus laparotomy in treatment of early stage endometrial cancer: a multi-centre cost-effectiveness study

Projectomschrijving

Kanker van het baarmoederslijmvlies (endometriumcarcinoom) is een van de meest voorkomende vormen van kanker bij vrouwen in de westerse wereld. De standaardbehandeling bestaat uit het operatief verwijderen van baarmoeder, eierstokken en eileiders (‘totale hysterectomie’). Dit gebeurt van oudsher via een buikoperatie maar kan tegenwoordig ook via een kijkbuis, een laparoscoop. De veiligheid bleek voor beide procedures vergelijkbaar; er was geen verschil in het percentage patiënten met ernstige complicaties. De kijkbuisoperatie resulteerde in een kortere opnameduur in het ziekenhuis. Patiënten hadden na de laparoscopische ingreep minder pijn en konden sneller hun dagelijkse werkzaamheden hervatten. De kijkbuisoperatie is ook kosteneffectiever is, behalve bij patiënten met ernstig overgewicht, waar vaker alsnog moet vaker worden overgeschakeld naar een buikoperatie. Volgens deze studie is de aanbevolen standaardprocedure voor patiënten met baarmoederkanker een kijkbuisoperatie (totale laparoscopische hysterectomie), mits uitgevoerd door bewezen vaardige operateurs. De resultaten uit deze studie hebben al geleid tot diverse publicaties, onder meer in Lancet Oncology.

Verslagen


Eindverslag

De standaard behandeling voor vroegstadium endometriumcarcinoom patiënten is totale abdominale hysterectomie (TAH) met bilaterale salpingo-ooforectomie. Echter is deze behandeling geassocieerd met substantiële morbiditeit. Totale laparoscopische hysterectomie (TLH) en bilaterale salpingo-ooforectomie is minder invasief, vooral in adipeuze en oude patiënten. Het doel van deze studie is de (kosten) effectiviteit van TLH versus TAH te bepalen in vrouwen met vroegstadium endometriumcarcinoom.
Methode
Deze gerandomiseerde studie is verricht in 21 ziekenhuizen in Nederland en 26 gynaecologen participeerden met bewezen vaardigheid in het verrichten van een TLH. 283 patiënten met stadium I endometriod adenocarcinoom of complexe atypische hyperplasie werden aselect toegewezen (2:1) aan de interventie groep (TLH, n=187) of de controle groep (TAH, n=96). De primaire uitkomstmaat voor effectiviteit was het percentage patiënten met ernstige complicaties, beoordeeld door een onafhankelijk panel. Effectiviteit was geanalyseerd volgens een gemodificeerde intention-to-treat analyse (n=281).
Een economische analyse was verricht in 279 patiënten (TLH n=185; TAH n=94) met vroegstadium endometriumcarcinoom, vanuit een maatschappelijk perspectief met meenemen van alle relevante kosten over 3 maanden. Gezondheidsmaten werden uitgedrukt in het percentage complicatievrije patiënten en in utiliteiten (EQ-5D scores). Een vergelijking tussen beide groepen werd gemaakt in kosten, kosten per gewonnen complicatievrije patiënt en kosten per gewonnen utiliteit mbv incrementele kosten effectiviteit ratios (ICER).
Subgroepen van patiënten werden geconstrueerd op basis van leeftijd, BMI, co-morbiditeit,een laparotomie in de voorgeschiedenis, FIGO stadium en chirurgische techniek (TLH of TAH) als voorspellers van ernstige complicaties en conversie van laparoscopie naar laparotomie. Voor elke subgroep werden kosten per gewonnen complicatievrije patiënt geschat met behulp van ICER.
Resultaten
Het percentage patiënten met ernstige complicaties was 14.6% (27 uit 185) in de TLH groep versus 14.9% (14 uit 94) in de TAH groep, met een verschil van –0•3% (95% CI –9•1–8•5; p=0•95). Het percentage patiënten met intraoperatieve ernstige complicaties (9 uit 279 [3•2%]) was lager dan het percentage patiënten met postoperatieve ernstige complicaties (32 uit 279 [11•5%]) en verschilde niet tussen TLH (5 uit 185 [2•7%]) en TAH (4 uit 94 [4•3%]; p=0•49). Het percentage patiënten met milde complicaties was 13•0% (24 uit 185) in de TLH groep en 11•7% (11 uit 94) in de TAH groep (p=0•76). Conversie naar laparotomie trad op in 10•8% (20 uit 185) van alle laparoscopische procedures. TLH is geassocieerd met significant minder bloedverlies (p<0•0001), minder pijnmedicatie (p<0•0001), een kortere ziekenhuisopname (p<0•0001), en een sneller herstel (p=0•002). Echter duurde een TLH procedure langer dan een TAH (p<0•0001).

Het percentage complicatievrije patiënten en de mediane utiliteit scores waren vergelijkbaar tussen TLH en TAH op drie maanden. TLH is duurder intraoperatief (Δ€801) en goedkoper postoperatief (Δ€-958) vergeleken met TAH. Incrementele kosten per gewonnen complicatievrije patiënt waren €-37. Hogere kosten (€177) moesten worden geïnvesteerd zonder winst in utiliteit (-0.02) voor een TLH dan een TAH.

Oudere en adipeuze patiënten hebben een hoger risico op het ontwikkelen van ernstige complicaties, gecorrigeerd voor chirurgische techniek (TLH of TAH). Adipeuze patiënten of patiënten met een laparotomie in de voorgeschiedenis hebben een hoger risico op conversie naar laparotomie. Bij patiënten met een BMI meer dan 35 kg/m2, werd de laparoscopische procedure in 33.3%geconverteerd. Voor de subgroepen patiënten ouder dan 70 jaar of patiënten met een BMI meer dan 35 kg/m2, waren incrementele kosten per gewonnen complicatievrije patiënt €16 (136/8.46) en €54 (-272/-5.07).

Conclusies
• Onze resultaten laten geen bewezen voordeel zien in het percentage patiënten m

Laparoscopie versus laparotomie in de behandeling van patiënten met vroegstadium endometriumcarcinoom: een gerandomiseerde multi-center kosteneffectiviteit studie”. *Doel / vraagstelling* In dit onderzoek wordt laparoscopie (totale laparoscopische hysterectomie en bilaterale salpingo-oophorectomie (TLH+BSO)) vergeleken met laparotomie (totale abdominale hysterectomie en bilaterale salpingo-oophorectomie (TAH+BSO) via een mediane onderbuik snede) ten aanzien van ernstige behandelingsgerelateerde complicaties, kosteneffectiviteit en kwaliteit van leven bij de behandeling van patiënten met een vroeg stadium endometrium carcinoom. *Studie opzet* Het is een prospectief gerandomiseerd klinische fase 3 onderzoek voor de behandeling van vroeg stadium endometrium carcinoom. Na inclusie en toestemmingsprocedure worden 275 patiënten gerandomiseerd voor laparoscopie of laparotomie (2:1). Preoperatief, na 6 weken, 3 en 6 maanden, worden gegevens van vragenlijsten, betreffende kwaliteit van leven en kosten die door patiënten zijn ingevuld, verzameld. De artsen vullen registratieformulieren (CRF’s) in over complicaties, opnameduur, operatieduur, directe medische kosten etc. De onderzoeksverpleegkundige zal de CRF’s op juistheid controleren. *Studie populatie / databronnen* Inclusie criteria: vroeg stadium endometrium carcinoom (endometrioid adenocarcinoom graad 1 of 2, klinisch stadium I, zonder aanwijzingen voor cervicale ingroei), > 18 jaar. Voor de toestemmingsprocedure moeten patiënten een toestemmingsverklaring ondertekenen. Om complicaties ten gevolge van onervarenheid van de operateur te voorkomen, worden de laparoscopische vaardigheden van iedere gynaecoloog, vóór participatie aan de studie, door de laparoscopische expert geëvalueerd mbv een scorelijst. Alleen gynaecologen met een voldoende score op de OSATS (Objective Structured Assessment of Technichal Skills; score > = 28) bij het verrichten van een TLH+BSO mogen participeren in de studie. De laparotomie kan door alle algemeen gynaecologen worden uitgevoerd daar dit een standaard procedure is. Exclusie criteria: andere histologische typen dan endometrioid adenocarcinoom van het endometrium, baarmoeder groter conform dan 10 weken zwangerschap of cardio-pulmonaire contra-indicaties voor TLH+BSO. Eerdere radiotherapie op het bekken. *Interventie* Laparoscopie: TLH+BSO, of de standaard behandeling, per laparotomie, TAH+BSO via een mediane onderbuik snede. *Uitkomst maten* Primair eindpunt is het percentage ernstige klinisch relevante behandelingsgerelateerde complicaties (majeure complicaties) De secundaire eindpunten zijn:1) Kosten en kosteneffectiviteit. 2) Minor complicaties. 3) Kwaliteit van leven. Dit zal worden gemeten in vijf vragenlijsten: twee algemene lijsten (SF-36 en de Euroqol-5D), een seksuele vragenlijst (SAQ, Sexual Activity Questionnaire), de Body Image Scale (BIS) en de mate van ervaren pijn op de VAS (Visual Analogue Scale). *Steekproef berekening / data analyse* De berekening van de steekproef is gebaseerd op de mogelijkheid dat de studie een verschil kan detecteren in het percentage ernstige behandelingsgerelateerde complicaties (de primaire uitkomst maat). In deze studie is gekozen voor een ongebalanceerde randomisatie (2(TLH+BSO):1(TAH+BSO)). Groepsgroottes van respectievelijk 161 en 81 geven 80% power om een verschil van 0.15 te detecteren tussen de nul hypothese dat de complicatie kans in beide armen 25% zal zijn in vergelijking met de hypothese dat de complicatie kans in de laparoscopie groep 10% zal zijn. Er zal met een 2-zijdige, chi2 toets, met continuïteitscorrectie worden getoetst. Bij een uitvalpercentage van 10%, zullen 275 patiënten nodig zijn om dit verschil aan te tonen. *Economische evaluatie* In de economische evaluatie worden de kosten van beide operaties vergeleken in een kosten effectiviteitsanalyse. De economische evaluatie wordt bekeken vanuit een maatschappelijk perspectief, de directe medische en directe niet-medische kosten zijn inbegrepen

Samenvatting van de aanvraag

Summary Objective / research question Comparison of treatment related morbidity and cost-effectiveness in early stage endometrial cancer patients treated by laparoscopy (total laparoscopic hysterectomy and bilateral salpingo-oophorectomy (TLH+BSO)) versus laparotomy (the standard approach by total abdominal hysterectomy and bilateral salpingo-oophorectomy (TAH+BSO) through a vertical abdominal midline incision). Study design A multicentre prospective randomized clinical phase 3 trial (RCT) (including at least 15 centers). After inclusion and informed consent 275 patients will be randomized to laparoscopy or laparotomy (2:1). Standardized care regarding anticoagulants and antibiotics is provided. The gynecologist will record outcomes on a structured case record form (CRF). These CRF's will be checked by the research nurse afterwards. Patients will be asked to fill in questionnaires pre-operatively, after 6 weeks, 3 and 6 months. Study population / datasets Inclusion criteria: Patients with early stage endometrial cancer (endometrioid adenocarcinoma grade 1 or 2, clinically stage I disease, negative endocervical curettage), signed written consent, age 18 years and older. Before participating in the study, of each gynecologist the laparoscopic skills in performing a TLH will be assessed by an experienced visiting gynecologist. Only gynecologists with a sufficient score (>= 28 points) on an OSATS (Objective Structured Assessment of Technical Skills) form will be allowed to participate. Exclusion criteria: other histological types than grade 1 or 2 endometrioid adenocarcinoma, clinically advanced disease (stage II to IV), uterine size larger than 10 weeks gestation and cardio pulmonary contra indications for laparoscopy. Intervention Laparoscopy: TLH+BSO compared to the standard approach by laparotomy, TAH+BSO through a vertical abdominal midline incision. Outcome measures Our main outcome is the rate of major complications, being an indicator of clinically relevant treatment related morbidity. Major complications considered are: injuries of bowel, bladder, ureter, vessel, nerves; thrombo-embolic events such as deep venous thrombosis or pulmonary embolism; haematoma requiring surgical intervention; haemorrhage requiring transfusion and/or surgical intervention; wound dehiscence requiring surgical intervention or re-admission; wound infections including vaginal vault abscess, requiring surgical intervention and/or prolonged hospital stay and/or readmission and/or treatment; other major complications. Secondary outcome measures are: 1) Costs and cost-effectiveness. Costs will be assessed by a cost assessment in which all peroperative as well as postoperative costs will be included. The gynecologist will register the use of operation materials (disposables), duration of operating time, duration of hospital stay, pain medication and treatment of complications on a CRF. All CRF's will be checked by the research nurse afterwards. In addition, patients will be asked to fill in a patient questionnaire regarding need for additional care, professional as well as informal, at home. 2) Minor complications. Outcomes will be assessed by analyzing the CRF. An independent clinical review panel will differentiate between major and minor complications, blinded for treatment arm. 3) Quality of life (SF-36 and EUROQOL), sexual functioning (SAQ Sexual Activity Questionnaire), body image (BIS Body Image Scale) and VAS pain (Visual Analogue Scale). Power / data analysis Group sample sizes of 161 and 81 achieve 80% power to detect a difference of 0.15 between the null hypothesis that the major complication rate is 25% in both the laparotomy and the laparoscopy group and the alternative hypothesis that we will observe a complication rate of 25% in the laparotomy group and of 10% in the laparoscopy group, using a two-sided Chi-square test with continuity correction and with a significance level of 0.05. Assuming a drop-out percentage of 10%, 275 patients are needed. Economic evaluation In the economic evaluation costs of both interventions will be compared in a cost-effectiveness analysis. This analysis will assess the costs per major complication-free patient. The economic evaluation will be conducted from a societal perspective including direct medical and direct non-medical costs. Time horizon of the cost-effectiveness analysis will be 3 months, therefore discounting will not be applied. A sensitivity analysis will be conducted to estimate the impact of variation of major cost elements. Time schedule First year: start of study in all participating centers. First 30 months: inclusion of patients, data collection and entry. Last 6 months: analysis of data, preparation of manuscripts.

Onderwerpen

Kenmerken

Projectnummer:
94507101
Looptijd: 100%
2007
2010
Onderdeel van programma:
  • DoelmatigheidsOnderzoek 2007-2009
Gerelateerde subsidieronde:
grant applications Round 2007
Projectleider en penvoerder:
Prof. dr. M.J.E. Mourits
Verantwoordelijke organisatie:
Universitair Medisch Centrum Groningen