Frontotemporale dementie (FTD) is een klinisch, pathologisch en genetisch heterogene neurodegeneratieve aandoening, die zich kenmerkt door veranderingen in het gedrag en de taal. Patiënten overlijden na gemiddeld 5 tot 7 jaar. In 30% wordt FTD veroorzaakt door een autosomaal dominante overerving met mutaties in het GRN en MAPT gen, of een repeat verlenging in C9orf72. Familieleden van patiënten met een bekende genetische mutatie hebben hierdoor een sterk verhoogde kans om FTD te ontwikkelen, en vormen in het presymptomatische stadium een goede onderzoekspopulatie om vroege ziekteprocessen te identificeren en te monitoren.
In de FTD-RisC studie volgen wij sinds 2010 een groot cohort van FTD familieleden, door jaarlijks neuropsychologisch onderzoek, hersenscans, bloed en hersenvocht te herhalen. Door middel van dit onderzoek hebben wij meerdere vroege en gevoelige biomarkers voor FTD kunnen identificeren, die o.a. meer inzicht geven in het pathofysiologische ziekteproces (Thema 1.1), maar ook van groot belang zijn voor het eerder en beter kunnen stellen van de klinische diagnose alsook de ontwikkeling van medicamenteuze behandelingen, zowel als aanknopingspunt voor de start van de ziekte als klinische uitkomstmaat (Thema 1.4).
In de afgelopen jaren zijn er al verschillende potentiële meetinstrumenten geïdentificeerd. Een potentiële biomarker in het hersenvocht en in het bloed van de dragers van MAPT, GRN en C9orf72 blijft neurofilament light chain (NfL) – een eiwit dat hersenschade meet. Uit ons meest recente onderzoek bleek dat NfL levels verhoogd is in symptomatische mutatiedragers (de hoogste niveaus werden gemeten in FTD patiënten met bijkomende ALS) in vergelijking tot presymptomatische mutatiedragers en gezonde controles. Gedurende de conversie naar de symptomatische fase laten mutatiedragers een 4-voudige toename van NfL zien, waar symptomatische mutatiedragers stabiel hoge waardes hebben.
Wat betreft beeldvormende technieken wordt wederom de sensitiviteit van witte stof veranderingen gevonden, waarbij follow-up scans in de presymptomatische veranderingen laten zien in C9orf72 (vooral in de thalamische radiatie) en MAPT mutatiedragers (vooral in de uncinate fasciculus), maar niet in GRN mutatiedragers. In de grijze stof vonden we een achteruitgang in het volume van het cerebellum en insula in C9orf72 mutatiedragers en volumeverlies van de temporaalkwab in MAPT mutatiedragers; weer werd er in GRN mutatiedragers geen achteruitgang gevonden. Deze resultaten bevestigen onze eerdere bevindingen binnen het GENFI cohort, met vroege, mutatiespecifieke patronen van witte en grijze stof schade.
Ten slotte liet ook neuropsychologisch onderzoek een mutatiespecifiek patroon van cognitieve achteruitgang zien in MAPT en GRN mutatiedragers, en kan achteruitgang op specifieke neuropsychologische taken gebruikt worden om conversie naar de symptomatische fase te voorspellen. Met behulp van deze biomarkers kunnen we beter voorspellen of en wanneer iemand de eerste ziekteverschijnselen zal krijgen. Dit is belangrijk om deelnemers/mutatiedragers goed te kunnen informeren (bv. met betrekking tot toekomstplanning), maar zou ook gebruikt kunnen worden voor het ontwerp van medicatiestudies (doordat we beter weten wanneer een medicijn gestart moet worden, en op welke pathologische mechanisme(s) deze gericht moet zijn).