Optimizing diagnosis of recurrent events using (almost) continuous monitoring ancillary study of Costs and effects of strategies to prevent oversedation in Intensive Care patients, nr 80-007022-98-04103

Projectomschrijving

In Amsterdam is een wiskundig model ontwikkeld om voorspellingen te kunnen als en bepaalde meting bij patiënten herhaaldelijk wordt uitgevoerd. De methodiek is vervolgens toegepast op het in de gaten houden van patiënten die waren opgenomen op de intensive care unit van het AMC (zie ook project Costs and effects of strategies to prevent oversedation in Intensive Care patients). Deze patiënten werden kunstmatig in een diepe slaap (sedatie) gehouden.  Doel van de analyse was na te gaan of het continu uitvoeren van een zogeheten BIS-meting gebruikt kan worden om een te diepe sedatie te voorspellen. De BIS-waardes nabij tijdstippen waarop oversedaties werden gezien, waren significant lager dan BIS- waardes nabij tijdstippen waarop geen oversedaties werden gezien. Dit suggereert dat het BIS signaal gebruikt kan worden als voorspeller van momenten van oversedatie. Het signaal is echter gevoelig voor allerlei externe factoren en daarom soms matig van kwaliteit.

Verslagen


Eindverslag

In dit project is een dynamisch predictie model ontwikkeld voor de situatie dat een biomarker in patienten heel erg vaak herhaaldelijk wordt gemeten en dat multiple events kunnen voorkomen in dezelfde patient. Voor het modelleren van dergelijke data is een joint model gebruikt waarin de veranderingen van de biomarker in de tijd is gemodelleerd met een geintegreerd Ornstein-Uhlenbeck (IOP) proces en voor het risico van events is een Cox regressie model gebruikt maar uitgebreid met een random-effect parameter per patient waarvan werd aangenomen dat die gamma of lognormaal verdeeld was in de populatie. Software is ontwikkeld voor het schatten van de parameters van dit joint model en die is gebaseerd op een Bayesiaanse methode en geimplementeerd in het programma Winbugs. Het is een uitbreiding van de software die is ontwikkeld door Wang en Taylor (JASA, 2001) voor de situatie dat er slechts 1 event per patient was. De methodiek is toegepast op monitoring van patienten die waren opgenomen op de intensive care unit van het AMC. De patienten waren minstens 18 jaar oud en minimaal 24 uur opgenomen en zij werden gevolgd met de BIS index die elke minuut werd gemeten. De sedatie diepte van de patienten werd om de 4 uur gemeten met de Ramsay score. In totaal werden 374 oversedatie events geobserveerd in 48 patienten; het aantal events per patient varieerde tussen nul en 35 met mediaan 5 events per patient. Vijf patienten hadden geen events, zeven patienten hadden 1 event en 36 patienten hadden twee of meer events. De BIS index werd gemeten tussen 1.1 en 16.8 dagen per patient met een mediaan van 3.7 dagen. Alleen BIS signalen met een signaal kwaliteits index > 80 en een EMG index < 50 werden geanalyseerd; in totaal 194,169 metingen varierend tussen 389 en 9772 per patient met een mediaan van 3530. Er was een significant verschil tussen patienten met betrekking tot het aantal en de timings van de oversedatie events; de variantie van het random frailty effect van het Cox model was 0.196 (p=1.5e-10). Het BIS signaal vertoonde een complexe covariantie structuur maar die bleek redelijk vergelijkbaar tussen patienten: de gemiddelde eerste auto- en partiele autocorrelaties waren 0.85 en 0.23. BIS waardes nabij momenten waarop oversedatie werd gemeten waren significant lager dan nabij momenten waar geen oversedatie werd geobserveerd (p<0.0001). De schatting van de regressie coefficient van het IOP proces voor het oversedatie risico was -0.035 (95% credibility interval -0.023;-0.046) en na correctie voor de hoeveelheid slaapmiddel en morfine die werd gegeven, was de schatting -0.0174. De variantie van de random frailty was 0.341. Deze schattingen bleven in essentie dezelfde als het BIS signaal eerst werd voorbewerkt door het glad te strijken met een piecewise constant functie tot op 30 minuten. Wij concludeerden dat het BIS signaal gebruikt kan worden als voorspeller van oversedatie events, maar het BIS signaal is gevoelig voor allerlei externe factoren en daarom is soms de kwaliteit matig.

Samenvatting van de aanvraag

Background ? Increasingly, (live-)functions of patients are almost continuously monitored. Assessment of the prognostic value of such a time-dependent covariate for an unfavorable outcome is difficult, especially when outcome may recur, and when the number of repeated measurements of the covariate is large. In the period before actual occurrence of the events, the covariates may show departure from steady state. If this departure can be recognized early, treatment may be changed before occurrence of the oversedation event. Objectives ? To develop statistical models that can be used to predict recurrent events in patients, on the basis of continuous or almost continuous monitoring of a covariate, and developing tools for finding the optimal summary of the covariate-values, and optimal time-lag for predicting the recurrent events. Study design ? Mathematical-statistical model development and application thereof to data from BIS-monitoring of oversedation in ICU-patients (>18) expected to remain 24 hours at least in the ICU. Intervention ? Generalization of existing mathematical-statistical techniques and algorithms to handle very large number of repeated covariate measures, and recurrence of events. Outcome measures ? Prognostic accuracy of the statistical models for a specific summary-measure at a specific time-lag is evaluated by comparing the event-probabilities in patients with or without events. Power/Data-analysis ? Cox regression with time-dependent covariates will be extended with shared- and more complicated frailty parameters to account for correlation between recurrence. Alternatively, pattern-mixture and pattern-selection models will be used with a random-effects model for the repeated covariate measurements. These will also be extended with frailty parameters. Time schedule ? 24 months Achtergrond ? Steeds meer worden levensfuncties van patiënten (bijna) continue gemeten. Evaluatie van de prognostische waarde van zo?n tijdsafhankelijke covariabele voor ziekte-uitkomst is moeilijk, vooral als de ziekte terug kan komen en als het aantal herhaalde waarnemingen van de covariabele heel groot is. In de periode voorafgaand aan feitelijke uitkomst, kan de covariabele afwijking van normale variatie vertonen. Als die afwijking snel herkend wordt, kan behandeling snel ingezet worden en de uitkomst wellicht voorkomen. Doel ? Ontwikkeling van statistische modellen die heroptredende uitkomsten in patiënten kunnen voorspellen op basis van continu gemeten covariabelen, en de ontwikkeling van gereedschap om de optimale samenvatting van de covariabele-waarden en de optimale tijdsperiode voor het voorspellen van de events te bepalen. Studie opzet ? Ontwikkeling van wiskundig-statistisch modellen en toepassing ervan op data van BIS-monitoring van oversedatie in IC-patienten (>18j) die daar minimaal 24 uur zullen blijven. Interventie ? Generalisatie van bestaande statistische technieken zodat grote aantal herhaalde metingen en events geanalyseerd kunnen worden. Uitkomstmaat ? De prognostische accuratesse van de modellen voor specifieke samenvattingsmaten en voor tijdsperiodes wordt bekeken door event-kansen te vergelijken in patiënten die of geen events hebben doorgemaakt. Power/Data-analysis ? Cox regressie met tijdsafhankelijke covariabelen zal gegeneraliseerd worden met zogenaamde shared- en complexere frailty-parameters om rekening te houden met herhaalde uitkomsten. Ook worden pattern-mixture en pattern-selection models gebruikt die ook gegeneraliseerd worden met frailty-parameters. Tijdsplanning ? 24 maanden

Onderwerpen

Medisch-specialistische zorg
Effectiviteit
Humane meetmodellen
Intensive care
Methodologie
Zorgtechnologie

Kenmerken

Projectnummer:
945041039
Looptijd: 100%
2005
2008
Onderdeel van programma:
  • DoelmatigheidsOnderzoek 2003-2006
Gerelateerde subsidieronde:
round 04: HTA-methodology
Projectleider en penvoerder:
Prof. dr. A.H. Zwinderman
Verantwoordelijke organisatie:
Amsterdam UMC - locatie AMC