Mobiele menu

Therapeutic inhibition of excessive lung inflammation induced by anti-SARS-CoV-2 antibodies

Projectomschrijving

Bij ernstig zieke COVID-19-patiënten gaat de longontsteking gepaard met zeer sterke ontstekingsreacties, wat kan leiden tot meervoudig orgaanfalen en uiteindelijk overlijden.
De huidige behandelmogelijkheden voor de ernstig zieke COVID-19-patiënten zijn helaas beperkt. Omdat de ontwikkeling en verspreiding van een vaccin wel één tot twee jaar zal duren, is er dringend behoefte aan een behandeling voor deze categorie van meest zieke patiënten.

Onderzoek en verwachte uitkomsten

In deze studie wordt onderzoek gedaan naar de onderliggende reden voor deze ernstige ontstekingsreacties en zal worden getest welke mogelijke behandelopties (medicijnen) deze extreme ontstekingsreacties kunnen tegengaan. De bevindingen geven aan dat ernstig zieke COVID-19-patiënten een ander soort antistoffen aanmaken tegen het virus, wat vervolgens de extreme ontstekingsreactie veroorzaakt. Dit zou kunnen verklaren waarom deze groep patiënten zo sterk verslechtert na ongeveer anderhalve week.

De eerste resultaten

Op 11 mei 2021 zijn de resultaten van het onderzoek gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Science Translational Medicine. Meer informatie over de resultaten vind je terug in het artikel van Amsterdam UMC of bekijk de video.

Verslagen


Eindverslag

Bij ernstig zieke COVID-19-patiënten gaat de longontsteking gepaard met zeer sterke ontstekingsreacties, wat kan leiden tot meervoudig orgaanfalen en uiteindelijk overlijden. De huidige behandelmogelijkheden voor ernstig zieke COVID-19-patiënten die in het ziekenhuis terecht komen zijn nog steeds beperkt. In deze studie is er onderzoek gedaan naar de onderliggende reden voor de ernstige ontstekingsreacties in COVID-19 patiënten en is er getest welke mogelijke medicijnen deze extreme ontstekingsreacties zouden kunnen tegengaan.

De bevindingen geven aan dat ernstig zieke COVID-19-patiënten een ander soort antistoffen aanmaken tegen het virus, wat vervolgens de extreme ontstekingsreactie veroorzaakt. Dit verklaart ook waarom deze groep patiënten zo sterk verslechtert na ongeveer anderhalve week. Het onderzoek heeft verschillende kandidaat-medicijnen gevonden die in het laboratorium de ontstekingsreacties specifiek konden remmen, met als beste kandidaat het medicijn entospletinib.

Samenvatting van de aanvraag

RESEARCH QUESTION Severely ill COVID-19 patients often show excessive lung inflammation and acute respiratory distress syndrome leading to multiorgan failure and eventually death. Here, we will study the underlying cause of these excessive inflammatory responses and how to specifically counteract them. URGENCE Current treatment options for the devastating hyperinflammatory responses in COVID-19 patients are very limited. Since the development and distribution of a vaccine will take long (1-2 years), there is an urgent need for treatment of the most severely ill patients.

HYPOTHESIS We hypothesize that the IgG antibodies that are generated against the Spike protein of CoV-2 cause excessive lung inflammation and tissue damage in the most severe cases of COVID-19. It has been shown that the virus leading to SARS, SARS-CoV, causes severe inflammation and lung injury through anti-Spike IgG antibodies, by converting wound-healing lung macrophages into very pro-inflammatory cells. Our preliminary data demonstrates that in COVID-19 patients anti-SARS-CoV-2 IgGs very similarly break the wound-healing phenotype of human lung macrophages and airway epithelium. We identified that it is not only caused by the early rise and high titer of anti-Spike IgGs, but also because the anti-Spike IgGs of severe patients are intrinsically more pathogenic. Moreover, our data demonstrate that we can specifically counteract this hyperinflammation, using the FDA/EMA-approved therapeutic small molecule inhibitor Fostamatinib.

APPROACH We will (1) unravel how anti-SARS-CoV-2 IgGs drive excessive inflammation by human lung macrophages and airway epithelium, and (2) test small molecule inhibitors that can be repurposed to counteract this. Combined, we will provide proof-of-concept for novel treatments of the most severely ill COVID-19 patients.

Kenmerken

Projectnummer:
10430012010008
Looptijd: 100%
Looptijd: 100 %
2020
2023
Onderdeel van programma:
Gerelateerde subsidieronde:
Projectleider en penvoerder:
dr. J den den Dunnen PhD
Verantwoordelijke organisatie:
Amsterdam UMC Locatie AMC