Verslagen

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

De aanhoudende pandemie met het nieuwe SARS-CoV2-virus toont de wanhopige en dringende behoefte aan betere strategieën om de ziekte van Coronavirus 2019 (COVID-19) te voorspellen en te behandelen. Een subgroep van COVID-19-patiënten ontwikkelt zeer ernstige luchtwegsymptomen, terwijl anderen milde griepachtige symptomen ervaren. Hoewel het duidelijk is dat de genetische en niet-genetische factoren van de gastheer, in interactie met het nieuwe SARS-CoV2-virus, de variabiliteit in de COVID-19-uitkomst kunnen bepalen, zijn de onderliggende moleculaire mechanismen van patiëntspecifieke (COVID-19) uitkomsten onbekend. Daarom was het doel van dit project om een ​​systeembenadering toe te passen om te begrijpen hoe moleculaire informatie van patiënten in een longitudinale setting kan worden gebruikt om informatieve biomarkers en ziektemechanismen te onthullen. Ons eerste doel was om te karakteriseren: 1) de rol van plasmametabolieten, ontstekingsmarkers en circulatoire proteoomvariabiliteit bij het verklaren van de COVID-19-uitkomst. Onze tweede en derde doelstelling zijn 2) het opsporen van causale moleculaire netwerken met behulp van dynamische veranderingen in multi-omics-gegevens van de gastheer, en 3) de genetische ondersteuning bieden voor multi-omics-variabiliteit die de COVID-19-uitkomst bepaalt in toekomstige onafhankelijke cohorten. Door systematische longitudinale systeembiologische analyses uit te voeren, zullen we causale verbanden tussen omics-netwerken en klinische fenotypes van COVID-19 kunnen vaststellen. Dit zal ons begrip van de pathogenese van COVID-19 vergroten en patiënten helpen in subgroepen op basis van hun responspatroon, zodat behandelstrategieën kunnen worden aangepast aan individuele patiëntcategorieën.

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Discovery cohort:

In deze context hebben we, door gebruik te maken van circulatoire proteomics-gegevens samen met perifere bloed-mononucleaire cel-cytokineproductie-assays en volbloed-flowcytometrie van 147 COVID-19-patiënten, een hyperinflammatoire aangeboren immuunstatus bevestigd, terwijl we de hepatocytgroeifactor en stamcelfactor als potentiële biomarkers voor de ernst van de ziekte. Verder hebben we door het uitvoeren van functionele en immunologische experimenten aangetoond dat ernstig zieke patiënten een geabrogeerde adaptieve cytokineproductie en prominente T-celuitputting vertonen, terwijl aangeboren immuunresponsen intact of hyperreactief waren. Met behulp van dezelfde patiëntmonsters hebben we ook plasmametabolieten geprofileerd en informatieve metabolieten geïdentificeerd die verband houden met de ernst van de ziekte van COVID-19.

 

Validatiecohort:

Naast het Nederlandse COVID-19-patiëntencohort hebben we ook een onafhankelijk cohort van COVID-19-patiënten uit Griekenland verzameld, dat bestaat uit een groot aantal (bijna 800 patiënten) patiënten van wie we zowel proteomics als genetica hebben geprofileerd . Met behulp van dit cohort hebben we de potentiële biomarkerrol van eiwitten die in het Nederlandse cohort zijn geïdentificeerd, gevalideerd.

 

Integratieve analyse:

Daartoe hebben we al circulatoire proteomics-, metabolomics- en geneticagegevens uit deze monsters gegenereerd. Daarnaast hebben we ook complementeiwitten, adipokines en andere ontstekingsmarkers verzameld. We hebben ook het effect van anakinra-behandeling overwogen om mechanismen te identificeren die de werkzaamheid van de behandeling beïnvloeden. Momenteel voeren we integratieve analyses uit om al deze informatielagen te combineren om causale verbanden tussen omics-netwerken en klinische fenotypes van COVID-19 vast te stellen.

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

The ongoing pandemic with the new SARS-CoV2 virus shows the desperate and urgent need for better strategies to predict and treat Coronavirus disease 2019 (COVID-19). A subset of COVID-19 patients develop very severe respiratory symptoms, whereas others experience mild flu-like symptoms. Although it is evident that the host genetic and non-genetic factors, in interaction with new SARS-CoV2 virus, can determine variability in COVID-19 outcome, the underlying molecular mechanisms of patient-specific (COVID-19) outcome are unknown.

 

We have recently observed a striking time-dependent variability in immune response among COVID-19 patients, where 50% of the ICU patients showed immune response patterns similar to non-ICU patients. This suggests that instead of single layers of omics data measured cross-sectionally, we need longitudinal measurements of multi-omics data to predict severity and to obtain biological/molecular explanations to the clinical variability.

 

To determine how individual variation in molecular response (e.g. circulatory proteins and metabolites) affect COVID-19 severity and outcome we will use a unique and a largest cohort to date of COVID-19 patients in the Netherlands to profile longitudinal multi-omics data. We will then characterize: 1) the role of plasma metabolites, inflammatory markers and circulatory proteome variability in explaining COVID-19 outcome; 2) pinpoint causal molecular networks using dynamic changes in host multi-omics data; and 3) provide the genetic support for multi-omics variability that determine COVID-19 outcome in prospective independent cohorts. By conducting systematic longitudinal systems biology analyses, we will be able to establish causal relationships between omics-networks and COVID-19 clinical phenotypes. This will increase our understanding of the pathogenesis of COVID-19 and help to sub-group patients based on their response pattern so that treatment strategies can be adapted to individual patient categories.

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website