Development of exon-skip gene therapy for Duchenne Muscular Dystrophy
Projectomschrijving
Producten
Auteur: Aartsma-Rus, A Van Ommen, GJB
Magazine: European Journal of Human Genetics
Auteur: Helderman-van den Ende, ATJM Straathof, CSM Aartsma-Rus, A den Dunnen, JT Verbist, BM Bakker, E Verschuuren, JJGM Ginjaar, HB
Magazine: Neuromuscular Disorders
Auteur: van Vliet L, de Winter CL, van Deutekom JC, van Ommen GJ, Aartsma-Rus A.
Magazine: BMC Medical Genetics
Auteur: Arechavala-Gomeza V, Graham IR, Popplewell LJ, Adams AM, Aartsma-Rus A, Kinali M, Morgan JE, van Deutekom JC, Wilton SD, Dickson G, Muntoni F.
Auteur: Aartsma-Rus A
Magazine: RNA Biology
Auteur: van Ommen GJ, van Deutekom J, Aartsma-Rus A.
Magazine: Current Opinion in Molecular Therapeutics
Auteur: Heemskerk HA, de Winter CL, de Kimpe SJ, van Kuik-Romeijn P, Heuvelmans N, Platenburg GJ, van Ommen GJ, van Deutekom JC, Aartsma-Rus A.
Magazine: Journal of Gene Medicine
Auteur: Aartsma-Rus A, Janson AA, van Ommen GJ, van Deutekom JC.
Magazine: BMC Medical Genetics
Auteur: Aartsma-Rus, A van Ommen, GJB
Magazine: Lancet Neurology
Auteur: Aartsma-Rus A, van Vliet L, Hirschi M, Janson AA, Heemskerk H, de Winter CL, de Kimpe S, van Deutekom JC, 't Hoen PA, van Ommen GJ.
Magazine: Molecular Therapy
Auteur: Aartsma-Rus A, van Ommen GJ.
Auteur: Heemskerk H, de Winter CL, van Ommen GJ, van Deutekom JC, Aartsma-Rus A.
Magazine: Annals New York Academy of Science
Auteur: Heemskerk, JA de Winter, CL van Kuik, P Heuvelmans, N Sabatelli, P Rimessi, P Braghetta, P van Ommen, GJB de Kimpe, SJ Ferlini, A Aartsma-Rus, A van Deutekom JCT
Magazine: Molecular Therapy
Auteur: van Deutekom JC, Janson AA, Ginjaar IB, Frankhuizen WS, Aartsma-Rus A, Bremmer-Bout M, den Dunnen JT, Koop K, van der Kooi AJ, Goemans NM, de Kimpe SJ, Ekhart PF, Venneker EH, Platenburg GJ, Verschuuren JJ, van Ommen GJ.
Auteur: Aartsma-Rus A, van Ommen GJ.
Magazine: RNA
Auteur: van Deutekom JC, Janson AA, Ginjaar IB, Frankhuizen WS, Aartsma-Rus A, Bremmer-Bout M, den Dunnen JT, Koop K, van der Kooi AJ, Goemans NM, de Kimpe SJ, Ekhart PF, Venneker EH, Platenburg GJ, Verschuuren JJ, van Ommen GJ.
Magazine: New England Journal of Medicine
Auteur: Aartsma-Rus A, van Ommen, GJB
Magazine: European Journal of Human Genetics
Auteur: Spitali P Heemskerk JA Vossen RHAM Ferlini A den Dunnen JT 't Hoen PAC Aartsma-Rus A
Magazine: Laboratory Investigation
Auteur: Aartsma-Rus A, Janson AA, van Ommen GJ, van Deutekom JC.
Auteur: Aartsma-Rus, A van Ommen, GJB
Verslagen
Eindverslag
Ons onderzoek behelst het ontwikkelen van een genetische therapie voor Duchenne spierdystrofie (DMD). DMD is een ernstige, progressief invaliderende neuromusculaire ziekte, die leidt tot rolstoel-afhankelijkheid tijdens de kindertijd en vroegtijdig overlijden (over het algemeen voor het dertigste levensjaar). Onze therapie heeft als doel het verstoorde leesraam van het dystrofine gen te herstellen door middel van antisense oligonucleotides (AONs). Een specifiek exon wordt tijdens de pre-mRNA splicing verstopt voor de splicing machinery door een AON, wat tot gevolg heeft dat het betreffende exon wordt geskipt. Van het herstelde mRNA kan een (groten)deels functioneel dystrofine eiwit worden gemaakt, zoals gevonden bij milder aangedane Becker patiënten. Dystrofine herstel is aangetoond in meer dan 20 gekweekte celculturen van patiënten en in muis en honden modellen voor de ziekte. Vanwege deze bemoedigende resultaten, wordt deze aanpak momenteel getransleerd naar de kliniek. Dit project heeft als doel om pre-klinische farmacologische en klinische programma’s op te zetten voor DMD AON.
Tijdens de eerste twee jaar is een eerste “proof-of-concept” studie succesvol afgerond en gepubliceerd (New England Journal of Medicine, 2007, vol 357: 2677-86). Een fase I/II vervolg studie is inmiddels voltooid in België en Zweden. Dit betreft een oplopende dosis studie waar 4 groepen van 3 patiënten 5 wekelijkse onderhuidse injecties met AONs ontvingen. Alle patiënten zijn behandeld. De behandeling werd goed verdragen door alle patiënten en er zijn geen ernstige bijwerking gerapporteerd. Spierbiopt analyse liet een dosis afhankelijke toename zien van dystrofine. Alle patiënten nemen momenteel deel aan een extensie studie waar ze wekelijkse AON behandelingen ontvangen. Na 3 en 6 maanden was de afstand die in 6 minuten kon worden gelopen (6 minute walk test) groter voor de meeste patiënten dan bij aanvang van de extensie studie. Een fase II/III placebo-gecontroleerde studie waar patiënten gedurende een jaar worden behandeld is onlangs van start gegaan.