Verslagen

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Er is op dit moment geen therapie beschikbaar die effectief de ziekte van Alzheimer kan bestrijden. Om in de toekomst wel tot effectieve therapieën te komen, is het van essentieel belang dat we begrijpen hoe de ziekte van Alzheimer wordt veroorzaakt en waarom sommige personen minder gevoelig zijn voor het ontwikkelen ervan.

 

In de eerste fase van het Memorabel project hebben we een belangrijke stap voorwaarts gemaakt in het Alzheimeronderzoek. Met behulp van hersenmateriaal van de hersenbank hebben we onderzocht hoe de expressie van genen verschilt in mensen die wel Alzheimer-gerelateerde plaques in hun brein hebben, maar geen cognitieve problemen. Uit dit onderzoek hebben we kunnen afleiden dat hersenen die een verhoogde expressie vertonen van ‘leerfactoren’ beschermd worden tegen de symptomen van Alzheimer. We hebben vervolgens met behulp van Alzheimer muismodellen aangetoond dat een verhoogde expressie van deze ‘leerfactoren’ de hersencellen beschermde tegen Alzheimer-gerelateerde pathologische effecten. Dit resultaat geeft een indicatie waarom mensen die hun hersenen ‘in vorm’ houden door intellectueel actief te blijven, pas op latere leeftijd Alzheimer-gerelateerde geheugenproblemen krijgen.

 

Naast het onderzoek wanneer een hersencel ongevoelig wordt voor Alzheimer, onderzoeken we ook de biologische mechanismen die verklaren hoe hersencellen in een lerend brein zich kunnen beschermen tegen de ziekte. We hebben een muizenmodel gegenereerd waarin alle connecties tussen hersencellen een moleculaire samenstelling hebben van een ‘lerende’ hersencel. Deze muizen bleken ze volledig resistent te zijn tegen de ziekte van Alzheimer. Dankzij deze belangrijke bevinding kunnen we nu verder onderzoeken waarom hersencellen gevoelig zijn voor Alzheimer, en hoe ze resistent kunnen worden. Het doel van dit onderzoek is het ontwikkelen van therapieën die de ziekte van Alzheimer al in vroeg stadium kunnen vertragen of zelfs voorkomen.

 

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Een belangrijk inzicht dat we verkregen hebben is dat hersencellen minder gevoelig worden voor Alzheimer wanneer die hersencellen gebruikt worden om iets te leren. In muizenmodellen hebben we laten zien dat tijdens het leren er transcriptiefactoren worden aangemaakt, en deze transcriptiefactoren veranderen hersencellen in Alzheimer-resistente hersencellen. Dat deze transcriptiefactoren een rol spelen bij de bescherming tegen de ziekte van Alzheimer, zijn we op het spoor gekomen door onderzoek aan hersenmateriaal van de Nederlandse Hersenbank. In de hersenen van personen die wel kenmerken vertonen van Alzheimer pathologie, maar geen cognitieve problemen hebben, bleken deze transcriptiefactoren verhoogd te zijn. Deze bevindingen zijn gepubliceerd in het wetenschappelijk tijdschrift Brain. We testen nu in muizenmodellen of we met behulp van een gentherapie deze transcriptiefactoren kunstmatig hoog kunnen houden om hersencellen te beschermen tegen de ziekte van Alzheimer.

 

Ook hebben we onderzocht welke moleculaire veranderingen er plaats vinden wanneer hersencellen aangetast worden in de beginstadia van de ziekte van Alzheimer. Dit onderzoek toonde aan dat inactieve hersencellen meer vatbaar zijn. Wanneer we iets leren, veranderen de connecties tussen hersencellen van moleculaire samenstelling. We hebben een muismodel gegenereerd waarin de connecties tussen alle hersencellen een ‘geleerde’ samenstelling hebben. Deze muizen bleven ze gevrijwaard van de afbraak van hersencellen, van geheugenproblemen en van een vroege dood. Deze belangrijke bevinding hebben we dit jaar gepubliceerd in het wetenschappelijk tijdschrift Proceedings of the National Academy of Sciences. Met behulp van dit muizenmodel kunnen we onderzoeken hoe de ziekte precies ontstaat, en onder welke omstandigheden hersencellen zich kunnen wapenen tegen de ziekte. Als we weten onder invloed van welke moleculaire veranderingen hersencellen aangetast worden, gaan we onderzoeken hoe we deze veranderingen kunnen remmen. Vervolgens verifiëren we deze bevindingen met onderzoek op menselijk hersenweefsel.

 

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

During the early stages of Alzheimer’s disease (AD) an excess of amyloid-beta (Abeta) impairs memory formation by corrupting synaptic function. However, not all people are equally affected by the presence of Abeta in the brain. In particular an active, learning brain is capable of building a ‘cognitive reserve’ that protects against Abeta-mediated memory deficits. A biological explanation for this protective cognitive reserve is still lacking. We are taking a unique and original approach by studying the molecular mechanisms that occur in a learning brain to provide protection against the detrimental effects of Abeta. This program builds on two mechanisms that we recently discovered and that show that neurons can defend themselves against Abeta-induced synapse dysfunction and loss.

 

First, we discovered that the early growth response transcription factors (Egr1-4) are up-regulated in the brains of AD-patients during early non-symptomatic stages of AD, and are down-regulated in late symptomatic stages. Experiments in mouse brain slices show that expression of Egr1 alone is sufficient to neutralize Abeta-driven synapse loss. We propose to delineate this molecular pathway that protects synapses against excess Abeta upon Egr expression. We will perform a detailed analysis of the changes in the molecular composition of the synapse that occur after Egr1-4 induction. These studies aim to elucidate the Egr-driven molecular signaling that protects synapses against Abeta.

 

Second, we discovered that neurons become insensitive to Abeta by changing the AMPA-receptor (AMPAR) subunit usage. Excitatory neurons mainly express two types of AMPARs: those that contain subunits GluA1 and GluA2 and those that contain GluA3 and GluA2. To establish whether Abeta selectively targets synapses with a particular AMPAR subunit-composition, we used mice that lack either GluA1 or GluA3. We found that mice are more sensitive to Abeta-driven memory deficits when they lack the AMPA-receptor subunit GluA1. Reversely, GluA3-deficient mice were fully resistant to AD-related synapse and memory impairment. Our data may explain how learning, which leads to an increase of GluA1 in synapses, can make neuron less susceptible to Abeta. By using proteomics technologies, we aim to identify the AMPAR-associated factors that render synapses resistant or susceptible to Abeta.

 

This research program aims to fully decipher these key plasticity pathways, which are induced by learning behavior and are critically involved in protecting neurons against Abeta. We hypothesize that in an active, learning brain neurons become less susceptible to the detrimental effects of Abeta due to elevated expression levels of Egr1-4. We propose that this protection is achieved by an increase of GluA1-containing AMPARs in synapses. To test this hypothesis, we will apply advanced techniques in electrophysiology, live-imaging and proteomics of amyloidosis-based AD mouse-models. Importantly, our findings will be verified in human AD-brain samples and brain samples from people who, despite their old age, were not affected by dementia.

 

We take a very promising and original approach in AD-research by studying the neuronal mechanisms that underlie the cognitive reserve for AD. The results of our studies will have important implications for the design of novel pharmacological, gene therapy-based, and behavioral therapeutic strategies that effectively protect against AD.

 

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website