Verslagen

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Dit onderzoek richt zich op de rol van een mysterieus type neuron, de Von Economo Neuronen (VEN), in frontotemporale dementie (FTD). De selectieve kwetsbaarheid van deze neuronen in FTD kan ons veel vertellen over het ontstaan van FTD. VENs zijn functioneel gelinkt aan sociale cognitie, een aspect welke vroeg in het verloop van de gedragsvariant van FTD is aangedaan. Het doel van dit onderzoek is om meer inzicht verkrijgen in de unieke aspecten van de VENs en hun rol in FTD. In het eerste jaar van dit onderzoek hebben wij materiaal van in totaal 80 donoren verzameld bij de Nederlandse Hersenbank. We hebben de lysosomale verstoringen in de gebieden waar VENS aanwezig zijn in kaart gebracht bij de verschillende subtypes van FTD. De data wijst uit dat er in TAU en TDP ernstige verstoringen in lysosomale processen zijn.

Van een aantal donoren zonder neurologische aandoeningen hebben wij VENs verzameld door middel van een techniek waarbij VENs worden uitgesneden met behulp van een laser. Vervolgens werd er gekeken welke eiwitten in de VENs aanwezig waren. Hierbij hebben wij uit voorlopige data al een uniek profiel van 14 eiwitten geïdentificeerd. Dit unieke profiel kunnen wij verwerken in het vervolgonderzoek naar de biologische mechanismes van FTD. Voor het vervolgonderzoek hebben wij hersenmateriaal van 50 donoren met FTD klinisch en pathologisch in groepen verdeeld. Voordat we aan de analyse begonnen, hebben we de 135 patiënten hebben we in detail gekarakteriseerd, waarbij we ook tot nieuwe inzichten in verschillende symptomen in verschillende pathologische subtypes zijn gekomen. Het laatste onderdeel richt zicht op het uitsnijden van VENs met behulp van een laser in donoren met FTD en andere neurologische aandoeningen, waarbij sociale cognitie is aangedaan. Per donor hebben we 2000 neuronen uitgeschoten en die worden nu ingelezen voor hun expressieprofiel. Na validatie zal deze data gepubliceerd worden.

 

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Voor dit onderzoek hebben wij 135 donoren van de hersenbank in detail geanalyseerd. Hieruit bleek dat 30% van de donoren met de klinische diagnose van FTD eigenlijk een ander ziektebeeld te zijn. Het meest voorkomende beeld in de ziekte van Alzheimer (AD). Opmerkelijk was dat geen van deze donoren met AD het klinische symptoom hyperoraliteit vertoonde. Verder werd duidelijk dat bepaalde psychiatrische symptomen bij een bepaald subtype van FTD hoort. Neurologen zouden deze informatie kunnen gebruiken om een accuratere diagnose te geven.

De data uit de proteomics bevestigt het unieke profiel van VENs. Tot nu toe hebben wij 14 unieke eiwitten geïdentificeerd welke in VENs tot expressie komen in gezonde donoren.

Verder hebben wij het profiel van VENs in FTD en andere beelden met sociale cognitie en AD verzameld. Van elke donor zijn 2000 cellen uitgeschoten, en deze wordt op dit moment ingelezen.

Binnen de verschillende pathologische subgroepen van FTD, hebben we ook een verstoring van de lysosomale processen geïdentificeerd. Bij zowel FTD-TAU als FTD-TDP werden er meer lysosomen aangetroffen. Het lysosomale eiwit HEXA bleek in hogere mate aanwezig te zijn in FTD-TDP vergeleken met FTD-TAU, AD en gezonde donoren.

De data wordt op dit moment uitgewerkt tot een manuscript.

 

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Summary of research proposal

Von Economo neurons (VENs) are elongated, bipolar layer 5 projection neurons whose functions and connections are unknown. These neurons are topographically restricted to the frontoinsular and anterior cingulate cortex in humans and other highly social, encephalized mammals and exhibit selective vulnerability in the behavioural variant of frontotemporal dementia (bvFTD), autism and schizophrenia. A recent discovery by the applicant has revealed the presence of monoaminergic properties in VENs and a small population of surrounding pyramidal neurons, suggesting a unique role of these neurons in the brain, which could possibly underlie the selective vulnerability in social-emotional diseases.

In this project, we aim to further elucidate the biochemical phenotype of VENs and mechanisms of selective vulnerability in human post-mortem material. We will explore the relationship of the VEN biochemical phenotype to the different pathological forms of bvFTD, and explore the presence of novel lysosomal markers which have been recently linked to bvFTD. In addition, we aim to unravel the protein expression of VENs and related neurons in healthy tissue, which provides an unbiased approach to discover VEN-function in humans. Finally, we will explore alterations in protein expression in VENs and related neurons in bvFTD, autism and schizophrenia and AD. To this end, we will use cutting edge anatomical techniques, such as laser capture microscopy and proteomics in combination with in situ hybridization and immunohistochemistry in well-characterised control and autism, schizophrenia and bvFTD patient post-mortem tissue. This research will advance clinical neuroscience by uncovering of the identity of VENs, clarifying the role and mechanism of selective vulnerability of VENs in bvFTD, and suggesting potential pharmocotherapeutic strategies for patients in whom VENs are affected.

 

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website