Substantiële verbetering van de overleving van stadium III, BRCA1-like borstkanker patiënten met doelgerichte behandeling

DOEL/ VRAAGSTELLING Te onderzoeken of adjuvante en neo-adjuvante behandeling met hoge dosis, alkylerende chemotherapie ondersteund door autologe stamceltransplantatie bij extreem hoog risico (stadium III) borstkankerpatiënten met een HER2-negatieve, BRCA1-like tumor die bij diagnose 65 jaar of jonger zijn een vier keer lager risico op overlijden binnen 3 jaar na diagnose geeft ten opzichte van standaard chemotherapie. STUDIE OPZET Nationale, gecontroleerde, multicenter, prospectieve, gerandomiseerde, open-label fase III studie STUDIEPOPULATIE/ DATABRONNEN De volgende criteria gelden voor inclusie: 65 jaar of jonger bij diagnose; histologisch en moleculair bewezen HER2-negatief, BRCA1-like adenocarcinoom van de mamma; klinisch of pathologisch stadium III; adequate, definitieve lokale chirurgie afgerond; adequate (geplande) okselbehandeling; M1 ziekte uitgesloten middels CT-thorax/abdomen met botscan of FDG-PET-CT total body; geen eerdere chemotherapie of bestraling; start behandeling in studieverband binnen 8 weken na de laatste chirurgie; WHO PS 0-1; patiënten met een voorgeschiedenis van ductaal of lobulair carcinoma-in-situ van de mamma, of een oestrogeen-receptor negatieve invasieve borstkanker gediagnosticeerd tenminste 15 jaar geleden en genezen, komen ook in aanmerking. INTERVENTIE Voor de SUBITO studie geldt een 1:1 randomisatie. De standaard arm bestaat uit 4 x doxorubicine (60 mg/ m2)-cyclofosfamide (600 mg/m2)(AC) intraveneus (i.v.), 1 x per twee weken, ondersteund met 6 mg pegfilgrastim subcutaan 24-48 uur na iedere kuur, gevolgd door 12 x paclitaxel (80 mg/m2) 1 x per week met 4 x carboplatin (AUC 6), 1 x per 3 weken. De experimentele arm bestaat uit 4 x AC conform de standaard arm, gevolgd door 2 x geïntensiveerde cyclofosfamide (3000 mg/m2)-thiotepa (250 mg/m2)-carboplatin (800 mg/m2)(CTC) 1 x 3-4 weken met perifere, autologe stamceltransplantatie. Stamcelmobilisatie en oogsten wordt verricht na de 4e AC kuur. Doordat in beide armen met hetzelfde chemotherapie schema gestart wordt, kan in de tussentijd de BRCA1-like test verricht worden. UITKOMSTMATEN Primaire eindpunt: overleving. Secundaire eindpunten: recidief-vrij interval; bijwerkingen/veiligheid; aantal transfusies met bloedproducten; identificeren van mogelijke markers voor resistentie tegen hoge dosis CTC; kosteneffectiviteit analyse; kwaliteit van leven onderzoek. SAMPLE SIZE BEREKENING/ DATA ANALYSE Gebaseerd op een hazard ratio van 0.25 in het voordeel van CTC ten opzichte van conventionele chemotherapie wat betreft overleving, met een inclusie periode van 3 jaar, een follow-up van 12 maanden, een mediane overleving in de controle arm van 36 maanden, een tweezijdige alpha van 0,05 en een power van 80%, zijn er 80 patiënten (40 in beide armen) en 22 events nodig. Met een inclusie van een derde van alle geschikte patiënten in Nederland per jaar, hetgeen vergelijkbaar is met de eerdere landelijke studie naar het nut van hoge dosis chemotherapie in een moleculair niet-geselecteerde populatie (Rodenhuis, NEJM, 2003), zijn er drie jaar nodig voor het benodigde aantal patiënten. De landelijke pathologie registratie PALGA, waar lokale pathologie data iedere 24 uur digitaal worden aangeleverd, zal geschikte patiënten identificeren en een automatische email genereren naar het lokale ziekenhuis om de behandelend arts op de SUBITO studie te attenderen. KOSTENEFFECTIVITEITSANALYSE/BUDGET IMPACT ANALYSE De kosteneffectiviteitsanalyse zal kosten en gezondheidswinst van hoge dosis CTC met conventionele chemotherapie vergelijken in relatief jonge, HER2-negatieve, BRCA1-like patiënten. Deze vergelijking wordt uitgedrukt in toegenomen kosten, toegenomen gezondheidswinst (vaak als quality-adjusted life-years of QALYs), en stijgende kosteneffectiviteitsratio (e.g., incremental cost per gewonnen QALY [ICER]). Deze schattingen kunnen beslissingen rondom implementatie en vergoeding ondersteunen. Hiervoor zijn verschillende parameters nodig: De studie data, zoals patiëntkarakteristieken, waaronder prognostische factoren, behandeluitkomsten, (overleving, recidief-vrije overleving, kwaliteit van leven) en kosten. Kosten kunnen bestaan uit directe medische kosten (e.g. behandelingen), directe niet-medische kosten (e.g. reiskosten) en indirecte kosten (e.g. productie verlies). Levenslange kosten en gezondheidswinst zullen ook bestudeerd worden, en hiervoor zal een beslismodel gebouwd worden. TIJDPAD/LOOPTIJD Maand 2. Goedgekeurd studie protocol centrale medisch-ethische commissie Maand 2. SUBITO studie open Maand 38. SUBITO studie afgerond Maand 50. Eerste analyse SUBITO studie* Maand 56. Kwaliteit van leven sub-studie resultaten* Maand 62. Finale analyse SUBITO studie* Maand 62. Kosteneffectiviteitsanalyse SUBITO studie* *Analyses vinden later plaats dan gevraagd in verband met zeldzaamheid van de aandoening in een relatief klein land (Nederland). Het risico een werkzame behandeling ten onrechte te verwerpen door te weinig power is zeer ongewenst.