Diagnostic value of novel biomarkers in patients with chest pain of suspected cardiac origin
Projectomschrijving
Verslagen
Eindverslag
De accurate en snelle herkenning van een acuut myocard infarct (AMI) in patiënten die zich met pijn op de borst melden op de eerste hulp blijft een klinische uitdaging. Een verkeerde inschatting van de ernst van de klachten heeft enorme medische en economische gevolgen voor patiënt en samenleving. In de huidige klinische praktijk berust de diagnose AMI op een combinatie van ischemische pijn op de borst gedurende meer dan 20 minuten, kenmerkende ECG veranderingen en een verhoging van de troponine spiegel, een zeer specifieke maar late marker van hartschade. Helaas vertonen veel AMI patiënten een normaal ECG en troponine spiegel bij aankomst in het ziekenhuis. Nieuwe, specifieke biochemische parameters zijn dus dringend gewenst. In het huidige project hebben we de medische en economische waarde van 3 in ons instituut ontwikkelde en 1 commerciele vroege markers van het hartinfarct onderzocht. Ons onderzoek laat zien dat hs-TnT en in mindere mate ook H-FABP met name in de eerste uren na aanvang van de klachten een betere AMI diagnose mogelijk maken, waarbij een combinatie van beide markers zelfs in de eerste paar uur >98% van de AMI gevallen correct identificeert. De positieve resultaten die eerder door ons behaald waren voor de serologische biomarkers E1/E12 konden in vervolgonderzoek in een groot patiëntenonderzoek helaas niet gereproduceerd worden, mogelijk als gevolg van een subtiel verschil in monsterverwerking tussen het oude en het nieuwe patientencohort. Van alle nieuwe biomarkers die getest zijn blijkt vervanging van de klassieke test door hsTnT uiterst kosteneffectief en gaat dit gepaard met een aanzienlijke winst in levenskwaliteit en levensjaren.
De accurate en snelle herkenning van een acuut myocard infarct (AMI) in patiënten die zich met pijn op de borst melden op de eerste hulp blijft een klinische uitdaging. Over en onder triage van deze patiënten heeft enorme medische en economische gevolgen. In de huidige klinische praktijk is de diagnose AMI gebaseerd op de combinatie van ischemische pijn op de borst gedurende meer dan 20 minuten, kenmerkende ECG veranderingen en een verhoging van de troponine spiegel, een zeer specifieke maar late marker van myocardiale necrose. Helaas hebben veel AMI patiënten een normaal of niet kenmerkend veranderd ECG en normale troponine spiegels bij aankomst in het ziekenhuis. Nieuwe, specifieke biochemische parameters, idealiter markers van gescheurde atherosclerotische plaques, de belangrijkste veroorzakers van een hartinfarct, zijn dus dringend gewenst. In het huidige project willen wij de medische en economische waarde van twee nieuwe, vroege markers van plaqueruptuur vaststellen.
Onze onderzoeksgroep heeft met succes Serologische Antigeen Selectie (SAS) toegepast om antigene eiwitten te isoleren uit serum van patiënten met bewezen geruptureerde atherosclerotische plaques (n=10). Vervolg experimenten in een onafhankelijke groep patiënten lieten zien dat de aanwezigheid van antistoffen tegen deze eiwitten E1 en E12 in serum verband houdt met de aanwezigheid van gescheurde plaques in onze slagaderen. 76% van de patiënten met een gescheurde plaque in de halsslagader, aorta of grote beenslagader en 93% van de patiënten met een acuut hartinfarct reageerden positief op de meting, terwijl patiënten zonder gescheurde plaques allemaal negatief reageerden (zie voor een uitgebreide beschrijving van onze nieuwste resultaten onze recente publicatie (referentie 1).
Verder was het zeer opmerkelijk dat de aanwezigheid van antistoffen tegen E1 / E12 vooraf gaat aan de verhoging van de troponine (TnT) spiegel in patiënten met AMI, 90% van de patiënten die bij aankomst in het ziekenhuis nog een normale troponine spiegel hadden, lieten op dat moment nl wel al een positieve reactie tegen E1 en/ of E12 zien.
Nu we de diagnostische waarden van de biomarkers E1 en E12 voor de identificatie van patiënten met een bewezen AMI hebben aangetoond willen we vervolgens de hypothese toetsen dat de reactiviteit tegen E1 en E12 ook diagnostische waarde heeft bij de triage van patiënten die zich op de eerste hulp melden met pijn op de borst. Onze hypothese leidt tot de volgende studiedoelstellingen: I: Vaststellen van de diagnostische waarde van de biomarkers E1 en E12 voor de aanwezigheid van AMI in patiënten met pijn op de borst, II: Het vergelijken van de vroege diagnostische waarde van E1 en E12 (= resultaat van doelstelling I) met de vroege diagnostische waarde van troponine (de huidige gouden standaard) en hart-type Fatty Acid Binding Proteïne (h-FABP), momenteel de meest veelbelovende vroege marker van myocardiale schade (ref 2), en III: Het bepalen van de kosteneffectiviteit van het bepalen van de reactiviteit tegen E1 en E12 in vergelijking met de huidige klinische praktijk. Wij zullen dit doen vanuit een gezondheidszorgperspectief en mbv uitgebreide analytische modelleringtechnieken en “Value of Information” analyse.
De anti-E1 en - E12 response en TnT en h-FABP concentraties is en wordt bepaald in een groot cohort van patiënten met pijn op de borst van veronderstelde cardiale oorsprong worden bepaald. Doormiddel van een actieve samenwerking met zowel nationale (leden van de projectgroep) en internationale onderzoekers (Prof. Een Zeiher, Prof. S Dimmeler en Dr. M Weber) zijn wij er in geslaagd sera, spiegels van gevestigde diagnostische markers (met inbegrip van vroege en piek TnT concentraties) en prognostische factoren, patiënt geschiedenis en 6 maanden medische follow-up van 756 patiënten met pijn op de borst van veronderstelde cardiale oorsprong te verzamelen.
1: Cleutjens KB, Faber BC, Rousch M, van Doorn R, Hackeng TM, Vink C, Geusens P, ten Cate H