Verslagen

Eindverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Een infectie met het humaan papillomavirus (HPV) kan baarmoederhalskanker veroorzaken. HPV is seksueel overdraagbaar en komt veel voor. De meeste HPV-infecties genezen spontaan en veroorzaken geen kanker. Wanneer een HPV-infectie voor langere tijd blijft bestaan, kunnen er afwijkingen van de baarmoederhals ontstaan, zogenoemde voorloperstadia van baarmoederhalskanker (cervicale intraepitheliale neoplasie graad 1 tot 3, CIN1/2/3). Het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker is er vooral op gericht de voorloperstadia CIN 2 en 3 op te sporen en te behandelen ter voorkoming van baarmoederhalskanker. Echter, een groot deel van deze voorloperstadia geneest spontaan (regressie). Op dit moment kan er geen onderscheid gemaakt worden tussen CIN2/3 afwijkingen met een laag korte termijn risico op progressie tot kanker, waarbij directe behandeling niet noodzakelijk is, en CIN2/3 afwijkingen met een hoog risico op progressie tot kanker, die directe behandeling behoeven. Om deze reden worden vrijwel alle CIN2/3 afwijkingen behandeld. Behandeling kan echter nadelig zijn, omdat dit een verhoogd risico geeft op vroeggeboorte bij toekomstige zwangerschappen. Recente studies hebben aangetoond dat DNA methyleringsmarkers CIN2/3 afwijkingen kunnen opsporen met een verhoogd risico op progressie tot baarmoederhalskanker. In dit onderzoek is gekeken of de FAM19A4/miR124-2 methyleringstest (QIAsure) onderscheid kan maken tussen regressieve en niet-regressieve CIN2/3 afwijkingen, waarmee in de toekomst overbehandeling van deze afwijkingen zou kunnen worden voorkomen.

 

In dit onderzoek is de standaardbehandeling van CIN2/3 afwijkingen, chirurgische excisie, vervangen door een afwachtend beleid bestaande uit intensieve monitoring gedurende twee jaar. Elke zes maanden heeft er controle plaatsgevonden, waarbij een vaginale zelfafnameset (Evalyn brush) is gebruikt, een uitstrijkje is afgenomen en een colposcopisch onderzoek door de gynaecoloog is uitgevoerd. Op de zelfafnameset en het uitstrijkje is de QIAsure methyleringstest uitgevoerd. De hypothese is dat vrouwen met een negatieve methyleringstest een grotere kans hebben op spontane genezing (regressie) vergeleken met vrouwen met een positieve methyleringstest.

 

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Tussen mei 2017 en januari 2018 zijn 114 vrouwen geïncludeerd, 80 vrouwen met een CIN2 en 34 vrouwen met een CIN3. De leeftijd van vrouwen die deelnamen aan het onderzoek varieerde van 20 tot 53 jaar. Gedurende de studie werd bij niemand baarmoederhalskanker vastgesteld. Uiteindelijk heeft bij 66% van de vrouwen geen chirurgische excisie plaatsgevonden.

CIN2/3 afwijkingen met een negatieve methyleringstest hebben vaker regressie laten zien (75%) vergeleken met CIN2/3 afwijkingen met een positieve methyleringstest (51%). Vrouwen met milde afwijkingen op het uitstrijkje (pap2/pap3a1) en een negatieve methyleringstest hadden het hoogste regressiepercentage (88%). Dit betekent dat vrouwen met milde cytologische afwijkingen en een negatieve methyleringstest niet naar de gynaecoloog verwezen hoeven te worden voor een periode van tenminste 2 jaar. Dit zorgt voor een afname van 60% in het aantal verwijzingen naar de gynaecoloog en voorkomt hiermee overdiagnostiek en overbehandeling. Invoering van de methyleringstest in het bevolkingsonderzoek is zowel in het voordeel van de vrouw (minder verwijzingen), als de zorgverzekeraar (minder kosten). De QIAsure methyleringstest kan tevens ingezet worden om een individueel behandelplan te maken voor vrouwen met CIN2/3 afwijkingen, zodat afwijkingen met een grote kans op regressie niet worden behandeld en daarmee overbehandeling wordt voorkomen.

 

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Een infectie met het humaan papillomavirus (HPV) kan baarmoederhalskanker veroorzaken. HPV is seksueel overdraagbaar en komt veel voor. De meeste HPV-infecties genezen spontaan en veroorzaken geen kanker. Wanneer een HPV-infectie langere tijd blijft bestaan, kunnen er afwijkingen van de baarmoederhals ontstaan, zogenoemde voorloperstadia van baarmoederhalskanker (cervicale intraepitheliale neoplasie graad 2 en 3, CIN2/3). Het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker is erop gericht deze voorloperstadia op te sporen en te behandelen ter voorkoming van baarmoederhalskanker. Echter ook een groot deel van deze voorloperstadia, vooral die gevonden bij jonge vrouwen, geneest spontaan, wat in de praktijk resulteert in veel overbehandeling. Op dit moment kan er geen onderscheid gemaakt worden tussen CIN2/3 afwijkingen met een laag korte termijn risico op progressie tot kanker, waarbij directe behandeling niet noodzakelijk is, en CIN2/3 afwijkingen met een hoog progressie risico, die directe behandeling behoeven. Om deze reden worden vrijwel alle CIN2/3 afwijkingen behandeld. Deze overbehandeling is problematisch vanwege het verhoogde risico op vroeggeboorte bij eventuele toekomstige zwangerschappen dat deze behandeling tot gevolg heeft. Recentelijk is aangetoond dat DNA methyleringsmarkers bijzonder gevoelig zijn voor het opsporen van CIN2/3 afwijkingen die veroorzaakt zijn door een langdurige HPV-infectie en daarmee een hoger risico hebben op progressie tot kanker. In dit onderzoek wordt gekeken of deze DNA methyleringsmarkers onderscheid kunnen maken tussen regressieve en niet-regressieve CIN2/3 afwijkingen, waarmee in de toekomst overbehandeling van deze afwijkingen zou kunnen worden voorkomen.

 

In dit onderzoek wordt de standaardbehandeling van CIN2/3 afwijkingen (chirurgische excisie) vervangen door een expectatief beleid bestaande uit intensieve monitoring gedurende twee jaar. Elke zes maanden vindt er controle plaats waarbij er een vaginale zelfafnameset (Evalyn brush) wordt gebruikt, een uitstrijkje wordt afgenomen en een colposcopisch onderzoek door de gynaecoloog wordt verricht. Op het afgenomen celmateriaal wordt een DNA methyleringstest gedaan. Onze hypothese is dat vrouwen met een negatieve methyleringstest een grotere kans hebben op spontane genezing vergeleken met de vrouwen met een positieve methyleringstest. Indien de resultaten van dit onderzoek deze hypothese ondersteunen, dan zal dit leiden tot aanbevelingen voor het behandelprotocol voor CIN2/3 afwijkingen binnen het bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker. Hierbij kan de methyleringstest ingezet worden voor het maken van een individueel risicoprofiel voor het ontwikkelen van baarmoederhalskanker, zodat alleen de vrouwen met een hoog korte termijn risico op progressie tot baarmoederhalskanker worden behandeld en overbehandeling wordt geminimaliseerd. Het grote voordeel van deze benadering is de mogelijke toekomstige toepassing in de zelftest als onderdeel van de screening.

 

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Tussen mei 2017 en januari 2018 zijn er 114 vrouwen geïncludeerd. Van deze vrouwen waren er 80 gediagnosticeerd met een CIN2 en 34 met een CIN3. De zelfafnameset die vrouwen na inclusie gevraagd werd te gebruiken en het restmateriaal van het uitstrijkje dat door de huisarts is afgenomen (verwijsuitstrijkje) was positief voor de methyleringstest in respectievelijk 29% en 43% van de gevallen. Vrouwen met een CIN3 afwijking waren vaker positief voor de methyleringstest vergeleken met vrouwen met een CIN2 (42% versus 24% op de zelfafname en 69% versus 33% op het uitstrijkje).

 

In mei 2018 waren de eerste controlebezoeken (na zes maanden) van 81 vrouwen afgerond. Van deze vrouwen had 42% regressie (geen dysplasie of CIN1 op een biopt en/of een normaal uitstrijkje). Uit de eerste analyses is gebleken dat de vrouwen met een negatieve methyleringstest op de zelfafnameset op baseline vaker regressie lieten zien vergeleken met de vrouwen met een positieve methyleringstest. Deze resultaten zijn veelbelovend en wij verwachten dat dit onderzoek, wanneer de resultaten compleet zijn, zal laten zien dat de methyleringstest onderscheid kan maken tussen regressieve en niet-regressieve CIN2/3 afwijkingen. Dit zou betekenen dat de methyleringstest klinische besluitvorming rondom het wel of niet behandelen van vrouwen met een CIN2/3 afwijking kan ondersteunen.

 

Naar verwachting zal het aantal vrouwen dat regressie laat zien nog verder toenemen gedurende de twee jaar durende follow-up. De laatste studiebezoeken zullen waarschijnlijk plaatsvinden in december 2020.

 

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Current cytology-based cervical screening programs serve to detect and treat high-grade precursor lesions (cervical intraepithelial neoplasia grades 2 and 3; CIN2/3) to prevent cervical cancer. However, the diagnostic–treatment trajectory is associated with considerable overtreatment since CIN2/3 lesions, particularly in young women, have a high spontaneous regression rate. Pathologists are unable to differentiate between CIN2/3 lesions with a low short-term progression risk to cervical cancer (i.e. productive CIN lesions, representing clinical manifestations of productive high-risk human papillomavirus (hrHPV) infections or early transforming lesions), not in need of immediate treatment, and those with a high short-term progression risk (advanced transforming lesions) that need immediate treatment. Overtreatment of productive or early transforming lesions is a problem because excisional treatment of cervical lesions is associated with increased risk of pregnancy-related morbidity. Individual cancer risk prediction of CIN2/3 is therefore essential. Recently, it has been shown that DNA methylation markers can distinguish advanced transforming CIN2/3 from productive or early transforming CIN2/3.

 

The primary objective of this study is to validate prospectively that testing for the DNA methylation status of some tumor suppressor genes predicts (non-)regression of a CIN2/3 lesion, and therefore can lead to prevention of overtreatment.

 

This study is designed as an observational longitudinal study with a follow-up of 24 months. All women, referred from the population-based cervical screening program with an abnormal cervical smear to one of the participating clinics for colposcopy and who have been diagnosed on a cervical punch biopsy with a CIN2 lesion (covering <= 50% of visible cervix) or small volume CIN3 lesions (covering <= 25% of visible cervix) will be asked to participate in this study. At baseline, a hrHPV-test and methylation marker test on a cervical brush sample will be performed. Participants will be monitored by an intense follow-up schedule with 6-monthly visits for 2 years to the colposcopy clinic.

 

The primary study endpoint is (non-)regression at the end of the study based on histology of the cervical exit biopsy. Regression is defined as <=CIN1 on the exit biopsy based on morphology. Non-regression is defined as CIN2 or worse (CIN2+) on the exit biopsy based on morphology. The secondary study endpoint is defined as HPV clearance (double negative hrHPV test at two consecutive time points).

 

A patient will exit the study before reaching the primary endpoint if she is in need of treatment (clinical progression), or when the transformation zone is not visible during colposcopy. For baseline CIN2 lesions, progression is defined as an increase in lesion volume (>50% of the visible cervix), a histological diagnosis of CIN3+ on a biopsy, or both. For baseline small volume CIN3 lesions, progression is defined as either an increase in lesion volume (>25% of the visible cervix), and/or a histological diagnosis of cervical carcinoma on a biopsy.

 

The results of this study will answer the question whether methylation markers can individually predict (non-)regression of CIN2/3 lesions. This will create the opportunity to optimize management of women with CIN2/3 lesions and prevent overtreatment.

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website