Monitoring of exhaled nitric oxide (FENO) to tailor the lowest effective dose of oral corticosteroids in severe asthma (MONOSA-Study)
Projectomschrijving
Mensen met ernstig astma gebruiken naast hun inhalatiemedicijnen ook pillen met corticosteroïden. Deze medicijnen onderdrukken de ontsteking in hun longweefsel die bijdraagt aan de astmaklachten. Aangezien langdurig gebruik van corticosteroïden in pilvorm nadelige gevolgen heeft (botontkalking, diabetes, spierzwakte etc) is het zinvol de dosis van deze corticosteroïden zo laag mogelijk te houden. Doorgaans zijn de astmaklachten maatgevend voor de dosis. In Leiden is onderzocht in hoeverre de corticosteroïddosis kan worden ingesteld op de hoeveelheid stikstofoxide (NO) in de uitgeademde lucht. NO is een maat voor de ernst van ontstekingsreacties. Hiertoe maten patiënten dagelijks met een speciaal apparaatje de hoeveelheid NO in hun adem en noteerden zij de waarde daarvan in een internetprogramma. Dit programma berekende vervolgens de optimale dosis corticosteroïden. Op deze manier gebruikten de patiënten per dag ongeveer 3 mg corticosteroïden minder dan patiënten bij wie de dosis op de gebruikelijke manier werd bepaald.
Producten
Verslagen
Eindverslag
Achtergrond:
Patiënten met ernstig astma hebben vaak, naast hoge doses inhalatiecorticosteroiden en langwerkende luchtwegverwijders, ook corticosteroiden in tabletvorm (prednison) nodig om hun astma onder controle te houden. Dit kan op den duur aanleiding geven tot ernstige bijwerkingen die niet alleen de kwaliteit van leven van de patiënt zelf negatief beïnvloeden, maar ook financiële gevolgen hebben voor de gezondheidszorg. Aangezien bijwerkingen van corticosteroiden dosis- en tijdsafhankelijk zijn, dienen deze middelen in de laagst mogelijke effectieve dosis toegediend te worden. Volgens de huidige richtlijnen vindt dosisaanpassing plaats op basis van symptomen en niet op basis van de ernst van de astmatische luchtwegontsteking. Een indirecte maat voor de ernst van luchtwegontsteking wordt gevormd door de concentratie stikstofoxide in de uitademingslucht (FENO). FENO metingen zijn al in eerder onderzoek behulpzaam gebleken bij het titreren van de juiste dosis inhalatiecorticosteroiden bij mild en matig ernstig astma, en het doel van deze studie was om te onderzoeken of FENO metingen ook behulpzaam zouden kunnen zijn bij het titreren van de dosis corticosteroid in tabletvorm bij patiënten met ernstig astma. Hierdoor zou de cumulatieve dosis corticosteroiden hopelijk verlaagd kunnen worden.
Studieontwerp en methoden:
Het was een 6 maanden durende, prospectieve, gerandomiseerde en gecontroleerde trial waaraan poliklinische patiënten van 6 verschillende ziekenhuizen (3 academische, en 3 niet-academische) deelnamen. Het betrof niet-rokende volwassenen (18-75 jaar oud) met een diagnose van ernstig, corticosteroid-afhankelijk astma. Zij werden gerandomiseerd in 2 behandelstrategieen: ofwel gebaseerd op dagelijkse metingen van FENO (FENO-groep), ofwel volgens de gebruikelijke aanwijzingen van de longarts (controle groep). Er werd gebruik gemaakt van een internet programma voor astma-behandeling, dat speciaal aangepast was voor patiënten met ernstig astma. De patiënten registreerden dagelijks klachten, longfunctie, en vulden wekelijks een astmacontrole vragenlijst in. Patiënten in de FENO groep maten ook dagelijks FENO met een draagbaar meetinstrument en vulden de waarden in op de website. De aanpassing van de dosis corticosteroiden gebeurde in de FENO groep wekelijks via internet volgens een algoritme dat gebaseerd was op de gemiddelde FENO waarde en de astma controle score. De aanpassing in de controle groep gebeurde maandelijks door de longarts, en was niet gebaseerd op een vast algoritme.
Studieuitkomsten:
De primaire uitkomstparameters waren de cumulatieve uitgespaarde dosis corticosteroiden na 6 maanden, de astma controle score (ACQ) en de astma specifieke kwaliteit van leven (AQLQ). Secundaire uikomstparameters waren kwaliteit van leven (SF36, EQ5D), het aantal exacerbaties, longfunctie (FEV1) en bijwerkingen van de behandeling De cumulatieve dosis corticosteroiden werd berekend uit de totale dagdoses plus de doseringen tijdens astma exacerbaties minus de dagdosis bij aanvang van de studie maal het aantal dagen in de studie voor iedere patient. Een astma exacerbatie was gedefinieerd als een periode met meer klachten en behoefte aan hogere corticosteroiddoseringen en/of antibiotica. Ziekenhuisopname en overlijden werden beschouwd als ernstige bijwerkingen
Statistische analyse:
De dagelijkse/wekelijkse herhaalde metingen van corticosteroid dosis, ACQ, AQLQ, SF36, EQ5D, en FEV1 werden geanalyseerd dmv mixed-effect regressie modellen, waarbij tijd, behandelas en interactie als covariaten meegnomen waren, en dmv random patiënt effecten voor het intercept en het regressiegewicht van tijd op orale corticosteroid dosis, ACQ, AQLQ, SF36, EQ5D, en FEV1
Resultaten:
Van de 95 gerandomiseerde patiënten kwamen 52 in de FENO groep en 43 in de controle groep. De karakteristieken van de twee groepen bij baseline waren gelijk. De cumulatief uitgespaarde dosis corticosteroid (prednison equivalent) was (mediaan (range) 205 (-2337
Het MONOSA onderzoek ligt op schema. Het project begon in maart 2007, en in de eerste drie maanden is er hard gewerkt om de logistieke details uit te werken, de organisatie van het project in kaart te brengen en geschikte patiënten voor het onderzoek te vinden en te screenen. In deze periode is ook de website uitgetest, aangepast en geperfectioneerd, zodat de patiënten hun gegevens gemakkelijk zouden kunnen invoeren.
Op 28 maart werd een “aftrap-meeting” georganiseerd in het AMC met alle MONOSA partners en medewerkers van de firma Aerocrine. Deze meeting was bedoeld om alle details van de studie nog eens door te nemen en de samenwerking te verstevigen.
Op 18 mei werd de eerste patiënt geïncludeerd in Leeuwarden. Sindsdien zijn 82 patiënten met prednisonafhanekelijk astma geïncludeerd. (in februari werd het Franciscus Ziekenhuis te Rotterdam als 6e centrum aan MONOSA toegevoegd).
• Leiden 9
• Amsterdam 29
• Den Haag 12
• Leeuwarden 25
• Enschede 4
• Rotterdam 3
Naast deze 6 ziekenhuizen zijn nog 3 andere ziekenhuizen en 2 astma centra gevraagd bij te dragen aan de screening en recrutering van patiënten en deze naar de dichtstbijzijnde ziekenhuizen te verwijzen.
In mei 2008 hebben 50 patiënten het MONOSA-protocol afgerond (de andere helft volgt eind december 2008). Dit houdt in dat al deze patiënten gedurende 6 maanden dagelijks hun longfunctie, uitgeademde stikstofconcentratie en klachten ingevoerd hebben op de MONOSA website, die verbonden is met een onderliggende database. Daarnaast hebben deze patiënten maandelijks hun longarts bezocht voor algehele check-up, en additionele longfunctie metingen.
Tien patiënten hebben de studie niet afgemaakt, voornamelijk om persoonlijke redenen, en niet zozeer vanwege het protocol zelf. Er deden zich geen grote medische problemen voor tijdens de MONOSA studie, afgezien van klachten die samenhingen met hun ernstige chronische ziekte.
Een gedetailleerde Access database is voor de MONOSA studie aangemaakt in samenwerking met de AMC Clinical Research Unit. Dit was nodig voor het digitaliseren van de papieren gegevens, het centraliseren van de data afkomstig van de 6 MONOSA centra en het combineren van de data met de output van de website.
In 2007 en 2008 werden verscheidene lezingen en voordrachten gegeven voor longartsen, longfunctie assistenten en studenten in de verschillende ziekenhuizen, om informatie te verstrekken over het onderzoek, om de recrutering van patiënten te stimuleren en om de eerste resultaten te bediscussiëren.
Hoewel de hoofdvraag van het onderzoek pas beantwoord kan worden wanneer alle data verzameld zijn (december 2008), zijn er wel al enkele satellietvragen naar boven gekomen en inmiddels beantwoord. De resultaten hiervan zullen op internationale congressen gepresenteerd worden.
In het kort hebben we aangetoond dat:
1. Een op maat gemaakte website een gemakkelijke en goed toegankelijk instrument is voor het monitoren van patiënten met ernstig astma met als doel de behandeling te optimaliseren.
2. Bij patiënten met ernstig astma levert uitgeademde NO additionele informatie op naast gegevens van longfunctie en astma controle.
3. Patiënten met ernstig astma hebben meer last van angst, depressie en neurotische kenmerken dan patiënten met licht astma
4. Concentraties uitgeademde NO zijn goed reproduceerbaar bij patiënten met stabiel ernstig astma, en kunnen gebruikt worden bij de behandeling van steroïd-afhankelijk astma.