Verslagen

Eindverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Verhoogde homocysteïne spiegels zijn een risicofactor voor een verhoogde incidentie van botfracturen. De meest voorkomende oorzaak voor verhoging van homocysteïnespiegels is een lage B-vitamine status. Er zijn sterke aanwijzingen dat B-vitamines, met name vitamine B12 en foliumzuur, het risico op botbreuken zouden kunnen verkleinen. Deze aanwijzingen komen echter met name voort uit observationele studies. Of suppletie met vitamine B12 en foliumzuur de incidentie van botbreuken ook daadwerkelijk verlaagt, dient aangetoond te worden in gerandomiseerde, dubbelblinde placebogecontroleerde interventiestudies. Het doel van dit ZonMw project (B-Proof*) was het bepalen van de effectiviteit van vitamine B12 en foliumzuursuppletie op fractuurincidentie bij ouderen (65 jaar of ouder) in een dubbelblind, placebogecontroleerd en gerandomiseerd interventieonderzoek. De deelnemers slikten gedurende 2 jaar dagelijks tabletten met daarin 500 mcg vitamine B12 en 400 mcg foliumzuur of een placebo. Daarnaast bevatten de tabletten ook 600 IE vitamine D. Zowel aan het begin als aan het einde van de interventieperiode werd er bloed afgenomen en werden er testen en vragenlijsten afgenomen om fractuurincidentie, cognitief functioneren, lichamelijk functioneren, depressie, en kwaliteit van leven te bepalen. Vanaf het begin van de studie (najaar 2008) tot en met februari 2011 hebben er in de drie centra gezamenlijk 6242 bloedafnames plaatsgevonden [screening] bij geïnteresseerde ouderen. Negen-en-veertig procent van deze mensen is geschikt bevonden om deel te nemen aan de studie (op basis van verhoogde homocysteïnespiegels). Na randomisatie en voortijdige terugtrekking aan het onderzoek zijn er in totaal bij 2919 deelnemers baselinemetingen afgenomen (zie ook Van Wijngaarden et al, 2011). De laatste eindmetingen vonden plaats in maart 2013.

 

Het slikken van foliumzuur en vitamine B12 had vrijwel geen invloed had op het voorkomen van botbreuken bij mensen in de leeftijd van 65 tot en met 80 jaar. Bij deze deelnemers kwamen nauwelijks minder botbreuken voor dan in de groep die de placebo-tablet kreeg. Echter, de 80-plussers die trouw hun foliumzuur- en vitamine B12 tablet innamen, kregen wel beduidend minder botbreuken: drie tot vier keer minder dan de 80-plussers uit de groep die de placebo-tablet slikte (7 botbreuken in de foliumzuur/vitamine B12 groep en 26 botbreuken in de placebogroep).

Met betrekking tot andere aandoeningen kwamen eveneens enkele bevindingen naar voren. In de groep van 1458 mensen die de placebo-tablet slikten, bleken 60 mensen een beroerte te hebben gekregen gedurende het onderzoek. In de groep van 1461 mensen die foliumzuur en vitamine B12 slikten waren dat er minder, namelijk 46 personen. Vooral vrouwen die foliumzuur en vitamine B12 innamen hadden een lager risico op een beroerte.

Daarnaast meldden 42 mensen uit de groep die de placebo-tablet slikte, dat bij hen tijdens of aan het eind van het onderzoek kanker was geconstateerd. In de groep die foliumzuur en vitamine B12 had geslikt, waren dat er meer: 63 mensen gaven aan dat bij hen kanker was vastgesteld tijdens of na de periode van het onderzoek. Met name bij vrouwen en 80-plussers deed kanker zich iets vaker voor. Bij andere aandoeningen waren geen verschillen tussen beide groepen te zien. De conditie van de bloedvaten verbeterde niet, mensen vielen niet minder vaak en ook de botdichtheid verbeterde niet bij de mensen die foliumzuur en vitamine B12 slikten. Er was geen verschil in sterfte tussen beide groepen.

 

Samenvattend blijkt uit het onderzoek dat foliumzuur en/of vitamine B12 niet helpen om het aantal botbreuken bij ouderen te verminderen. Wij raden het gebruik van foliumzuur/vitamine B12, ter voorkoming van botbreuken, niet af of aan. Hoewel het onderzoek wel aantoont dat bij therapietrouwe 80-plussers minder botbreuken ontstonden, werd er in deze groep ook iets vaker kanker gevonden. Of dit toeval is, of dat het foliumzuur en/of vitamine B12 daarmee te maken hebben, is op dit moment niet met zekerheid te zeggen. Dat moet nog verder worden onderzocht, zo mogelijk benaderen wij de deelnemers voor ander onderzoek.

 

Momenteel zijn er vier papers gepubliceerd in wetenschappelijke peer-reviewed tijdschriften. Verder zijn er zo'n vijftig publicatieplannen die in de komende twee jaar zullen resulteren in wetenschappelijke artikelen. Dankzij de samenstelling van de onderzoeksgroep, de opzet van de studie, en het zoeken naar uitbreidingsmogelijkheden (inclusief budget voor personeel) is de B-PROOF studie voorspoedig verlopen.

 

* B-Proof is het acronym voor B-vitaminen voor de preventie van osteoporotische fracturen

 

NB De uitkomsten van het onderzoek dienen strikt vertrouwelijk behandeld te worden.

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Dit onderzoek werd uitgevoerd in een samenwerkingsverband tussen Wageningen Universiteit (WU) (coördinator), VU medisch centrum (VUmc) en Erasmus Medisch Centrum Rotterdam (EMC). De onderzoeksgroep is in elk centrum als volgt opgezet: 1 projectleider (resp. Profs De Groot, Lips, Uitterlinden), 1 trial en plaatselijke coördinator (resp. Dr Dhonukshe-Rutten, Van Schoor en Van der Velde), 1-3 aio’s (irs. Van Wijngaarden, Brouwer, Van der Zwaluw, Enneman, Ham, Drs Swart, Van Dijk en Sohl), en 2-4 onderzoeksassistenten. Daarnaast zijn per centrum nog enkele andere stafleden betrokken bij de B-Proof studie (waaronder Profs Kampman, Feskens, Brug, Blom, Smulders; Drs Geleijnse, Steegenga, Van Meurs, Zillikens). Momenteel zijn alle deelnemers geïncludeerd en stapsgewijs hebben alle deelnemers inmiddels hun tweejarige deelname aan de studie gecompleteerd. Deze deelnemers ondergingen de eindmetingen en stuurden elke drie maanden de ingevulde val- en fractuurkalender terug naar het onderzoekscentrum. Vanaf het begin van de studie (najaar 2008) tot en met februari 2011 zijn ongeveer 69.000 ouderen benaderd. Bijna tien procent was geïnteresseerd in de studie, en aldus hebben 6242 bloedafnames plaatsgevonden bij geïnteresseerde ouderen in de drie centra gezamenlijk. Na randomisatie en voortijdige terugtrekking aan het onderzoek zijn er in totaal bij 2919 deelnemers baselinemetingen afgenomen (zie ook Van Wijngaarden et al, 2011). De laatste follow-up metingen vonden plaats in maart 2013. De interventiestudie zélf verliep ook erg voorspoedig. De ouderen die deelnamen aan het onderzoek waren enthousiast; middels nieuwsbrieven en regelmatig contact via telefoon werden de deelnemers goed op de hoogte gehouden; de aio’s en de onderzoeksassistenten waren erg betrokken en hebben het onderzoek goed georganiseerd; de plaatselijke coördinatoren en de trial coördinator zorgden voor de goede samenwerking tussen de drie centra; en de projectleiders zorgden voor de algehele afstemming van het onderzoek.

 

Het slikken van foliumzuur en vitamine B12 had vrijwel geen invloed had op het voorkomen van botbreuken bij mensen in de leeftijd van 65 tot en met 80 jaar. Bij deze deelnemers kwamen nauwelijks minder botbreuken voor dan in de groep die de placebo-tablet kreeg. Echter, de 80-plussers die trouw hun foliumzuur- en vitamine B12 tablet innamen, kregen wel beduidend minder botbreuken: drie tot vier keer minder dan de 80-plussers uit de groep die de placebo-tablet slikte (7 botbreuken in de foliumzuur/vitamine B12 groep en 26 botbreuken in de placebogroep).

Met betrekking tot andere aandoeningen kwamen eveneens enkele bevindingen naar voren. In de groep van 1458 mensen die de placebo-tablet slikten, bleken 60 mensen een beroerte te hebben gekregen gedurende het onderzoek. In de groep van 1461 mensen die foliumzuur en vitamine B12 slikten waren dat er minder, namelijk 46 personen. Vooral vrouwen die foliumzuur en vitamine B12 innamen hadden een lager risico op een beroerte.

Daarnaast meldden 42 mensen uit de groep die de placebo-tablet slikte, dat bij hen tijdens of aan het eind van het onderzoek kanker was geconstateerd. In de groep die foliumzuur en vitamine B12 had geslikt, waren dat er meer: 63 mensen gaven aan dat bij hen kanker was vastgesteld tijdens of na de periode van het onderzoek. Met name bij vrouwen en 80-plussers deed kanker zich iets vaker voor. Bij andere aandoeningen waren geen verschillen tussen beide groepen te zien. De conditie van de bloedvaten verbeterde niet, mensen vielen niet minder vaak en ook de botdichtheid verbeterde niet bij de mensen die foliumzuur en vitamine B12 slikten. Er was geen verschil in sterfte tussen beide groepen.

 

Samenvattend blijkt uit het onderzoek dat foliumzuur en/of vitamine B12 niet helpen om het aantal botbreuken bij ouderen te verminderen. Wij raden het gebruik van foliumzuur/vitamine B12, ter voorkoming van botbreuken, niet af of aan. Hoewel het onderzoek wel aantoont dat bij therapietrouwe 80-plussers minder botbreuken ontstonden, werd er in deze groep ook iets vaker kanker gevonden. Of dit toeval is, of dat het foliumzuur en/of vitamine B12 daarmee te maken hebben, is op dit moment niet met zekerheid te zeggen. Dat moet nog verder worden onderzocht, zo mogelijk benaderen wij de deelnemers voor ander onderzoek.

 

Inmiddels zijn er vier artikelen gepubliceerd in wetenschappelijke peer-reviewed tijdschriften. Verder zijn er zo'n vijftig publicatieplannen die in de komende twee jaar zullen resulteren in wetenschappelijke artikelen. Dankzij de samenstelling van de onderzoeksgroep, de opzet van de studie, en het zoeken naar uitbreidingsmogelijkheden (inclusief budget voor personeel) is de B-PROOF studie voorspoedig verlopen.

 

* B-Proof is het acronym voor B-vitaminen voor de preventie van osteoporotische fracturen

 

NB De uitkomsten van dit onderzoek dienen strikt vertrouwelijk behandeld tet worden.

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Verhoogde homocysteïne spiegels zijn een risicofactor voor een verhoogde incidentie van botfracturen. De meest voorkomende oorzaak voor verhoging van homocysteïnespiegels is een lage B-vitamine status. Er zijn sterke aanwijzingen dat B-vitamines, met name vitamine B12 en foliumzuur, het risico op botbreuken zouden kunnen verkleinen. Deze aanwijzingen komen echter met name voort uit observationele studies. Of suppletie met vitamine B12 en foliumzuur de incidentie van botbreuken ook daadwerkelijk verlaagt, dient aangetoond te worden in gerandomiseerde, dubbelblinde placebogecontroleerde interventiestudies.

Het doel van dit ZonMw project (B-Proof*) is het bepalen van de effectiviteit van vitamine B12 en foliumzuursuppletie op fractuurincidentie bij ouderen (65 jaar of ouder) in een dubbelblind, placebogecontroleerd en gerandomiseerd interventieonderzoek. De deelnemers zijn ouderen die zelfstandig wonen of woonachtig zijn in serviceflats en verzorgingshuizen. De deelnemers slikken gedurende 2 jaar dagelijks tabletten met daarin 500 mcg vitamine B12 en 400 mcg foliumzuur of een placebo. Zowel aan het begin als aan het einde van de interventieperiode wordt er bloed afgenomen en worden er testen en vragenlijsten afgenomen om fractuurincidentie, cognitief functioneren, lichamelijk functioneren, depressie, en kwaliteit van leven te bepalen.

 

Momenteel zit het onderzoek in de uitvoeringsfase; alle deelnemers zijn geïncludeerd en stapsgewijs completeren de deelnemers hun tweejarige deelname aan de studie. Deze deelnemers ondergaan de eindmetingen en sturen elke drie maanden de ingevulde val- en fractuurkalender terug naar het onderzoekscentrum.

Vanaf het begin van de studie (najaar 2008) tot en met februari 2011 hebben er in de drie centra gezamenlijk 6242 bloedafnames plaatsgevonden [screening] bij geïnteresseerde ouderen. Negen-en-veertig procent van deze mensen is geschikt bevonden om deel te nemen aan de studie (op basis van verhoogde homocysteïnespiegels). Na randomisatie en voortijdige terugtrekking aan het onderzoek zijn er in totaal bij 2919 deelnemers baselinemetingen afgenomen (zie ook bijgevoegde figuur). In de laatste fase van de werving (sept 2010 – feb 2011) zijn er in een periode van zes maanden meer dan 1600 deelnemers gestart met de B-Proof studie. Een resultaat waar we met recht trots op zijn.

Momenteel participeren 2919 mensen in de interventiestudie en nemen deze deelnemers dagelijks hun supplement of placebo tablet in. Ten op zichte van 300 deelnemers vorig jaar (augustus 2010) participeren een jaar later (augustus 2011) méér dan 1300 deelnemers langer dan één jaar aan de studie. De laatste eindmetingen zullen in maart 2013 plaatsvinden.

 

In conclusie: de werving - opnieuw via adressenbestanden van enkele gemeenten - is in de laatste fase erg goed verlopen. We hebben het gewenste aantal van 3000 deelnemers ín de interventiestudie nagenoeg behaald. Zonder voortijdige dropout vóór en ná de randomisatie van de deelnemers zouden we zelfs 3070 deelnemers hebben kunnen includeren. Onze doelgroep betreft ouderen en deelname is vrijwillig en niet vanzelfsprekend; het is daarom niet onvermijdelijk gebleken dat deelnemers zich voortijdig terugtrokken van de studie.

De interventiestudie zélf verloopt ook erg voorspoedig. De ouderen die deelnemen aan het onderzoek zijn enthousiast; middels nieuwsbrieven en regelmatig contact via telefoon worden de deelnemers goed op de hoogte gehouden; de aio’s en de onderzoeksassistenten zijn erg betrokken en hebben het onderzoek goed georganiseerd; de plaatselijke coördinatoren en de trial coördinator zorgen voor de goede samenwerking tussen de drie centra; en de projectleiders zorgen voor de algehele afstemming van het onderzoek. Additionele vraagstellingen (met betrekking tot hart- en vaatziekten, cognitie, fysiek functioneren, interactie met medicatie, en kanker) zijn en worden verder onderzocht. Het Nutricia Research Foundation heeft interesse getoond in de vraagstelling gerelateerd tot de associatie tussen vitamine D en fysiek functioneren en heeft een grant toegekend aan WU. Het Netherlands Consortium of Healthy Ageing (NCHA) heeft ook interesse getoond in de B-Proof studie. Het Consortium heeft additionele vraagstellingen neergelegd bij de onderzoeksgroep en is bereid om de studie voor een deel financieel te ondersteunen. Dealniettemin blijven er additionele vraagstellingen open staan en blijven we verdere subsidiemogelijkheden aan het verkennen.

Bovendien worden momenteel de eerste manuscripten geschreven en zullen naar verwachting einde van dit jaar ongeveer 3-4 artikelen ingediend dan wel gepubliceerd zijn door wetenschappelijk peer-reviewed tijdschriften.

Dankzij de samenstelling van de onderzoeksgroep, de opzet van de studie, en het zoeken naar uitbreidingsmogelijkheden (inclusief budget voor personeel) verloopt de B-PROOF studie voorspoedig.

 

* B-Proof is het acronym voor B-vitaminen voor de preventie van osteoporotische fracturen

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Dit onderzoek wordt uitgevoerd in een samenwerkingsverband tussen Wageningen Universiteit (WU) (coördinator), VU medisch centrum (VUmc) en Erasmus Medisch Centrum Rotterdam (EMC). De onderzoeksgroep is in elk centrum als volgt opgezet en uitgebreid: 1 projectleider (resp. Profs De Groot, Lips, Uitterlinden), 1 trial en plaatselijke coördinator (resp. Dr Dhonukshe-Rutten, Van Schoor en Van der Velde), 1-3 aio’s (resp. irs. Van Wijngaarden, Brouwer, Enneman, Ham, Drs Swart en Van Dijk), en 2-4 onderzoeksassistenten. Het onderzoeksteam heeft enkele personele wijzigingen ondergaan waarvan de belangrijkste is dat Dr Van der Cammen zich heeft teruggetrokken van het onderzoek vanwege haar opstaande pensioen; Prof Uitterlinden heeft haar positie overgenomen. Daarnaast zijn per centrum nog enkele andere stafleden betrokken bij de B-Proof studie (waaronder Profs Kampman, Feskens, Brug, Blom, Smulders; Drs Geleijnse, Steegenga, Van Meurs, Zillikens).

 

Momenteel zit het onderzoek in de uitvoeringsfase; alle deelnemers zijn geïncludeerd en stapsgewijs completeren de deelnemers hun tweejarige deelname aan de studie. Deze deelnemers ondergaan de eindmetingen en sturen elke drie maanden de ingevulde val- en fractuurkalender terug naar het onderzoekscentrum.

Vanaf het begin van de studie (najaar 2008) tot en met februari 2011 zijn ongeveer 69.000 ouderen benaderd. Bijna tien procent was geïnteresseerd in de studie, en aldus hebben 6242 bloedafnames plaatsgevonden bij geïnteresseerde ouderen in de drie centra gezamenlijk. De werving tot en met december 2010 via WU heeft geleid tot een inclusie van 856 deelnemers op basis van de inclusiecriteria. De werving tot en met februari 2011 via VUmc heeft geleid tot een inclusie van 778 deelnemers.

De werving tot en met februari 2011 via EMC heeft geleid tot een inclusie van 1285 deelnemers.

Het percentage deelnemers dat geschikt was voor deelname verschilde van 35% tot 60%.

 

Na randomisatie en voortijdige terugtrekking van 151 geschikt bevonden deelnemers zijn er in totaal bij 2919 deelnemers baselinemetingen afgenomen (zie ook bijgevoegde figuur). In de laatste fase van de werving (sept 2010 – feb 2011) zijn er zodoende in een periode van zes maanden meer dan 1600 deelnemers gestart met de B-Proof studie.

Momenteel participeren 2919 mensen in de interventiestudie en nemen deze deelnemers dagelijks hun supplement of placebo tablet in. Tov 300 deelnemers vorig jaar (augustus 2010) participeren een jaar later (augustus 2011) méér dan 1300 deelnemers langer dan één jaar aan de studie. De laatste eindmetingen zullen in maart 2013 plaatsvinden.

Concluderend kunnen we stellen dat de werving in de laatste fase erg goed is verlopen. We hebben het gewenste aantal van 3000 deelnemers ín de interventiestudie nagenoeg behaald. Zonder voortijdige dropout vóór en ná de randomisatie van de deelnemers zouden we zelfs 3070 deelnemers hebben kunnen includeren. Onze doelgroep betreft ouderen en deelname is vrijwillig en niet vanzelfsprekend; het is daarom niet onvermijdelijk dat deelnemers zich voortijdig terugtrokken van de studie. Daarnaast zullen ~500 deelnemers langer aan de studie deelnemen waardoor de power gelijk blijft en de primaire onderzoeksvraag toch beantwoord kan worden.

De interventiestudie zélf verloopt erg voorspoedig. De ouderen die deelnemen aan het onderzoek zijn enthousiast; zij worden middels nieuwsbrieven en regelmatig telefonische contacten op de hoogte gehouden. De aio’s en de onderzoeksassistenten zijn erg betrokken en goed georganiseerd; de plaatselijke coördinatoren en trial coördinator zorgen voor de goede samenwerking tussen de drie centra; en de projectleiders zorgen voor de algehele afstemming van het onderzoek. Additionele vraagstellingen (met betrekking tot hart- en vaatziekten, cognitie, fysiek functioneren, interactie met medicatie, en kanker) zijn en worden verder onderzocht. Het Nutricia Research Foundation heeft interesse getoond in de vraagstelling gerelateerd tot de associatie tussen vitamine D en fysiek functioneren en heeft een grant toegekend aan Wageningen University. Het Netherlands Consortium of Healthy Ageing (NCHA) heeft ook interesse getoond in de B-Proof studie. Het Consortium heeft additionele vraagstellingen neergelegd bij de onderzoeksgroep en is bereid om de studie voor een deel financieel te ondersteunen. Dealniettemin blijven er additionele vraagstellingen open staan en blijven we verdere subsidiemogelijkheden aan het verkennen. Ook hebben de drie centra de onderzoeksgroepen aangevuld met administratieve krachten middels eigen financiering.

Momenteel worden de eerste manuscripten geschreven en zullen naar verwachting einde van dit jaar ongeveer 3-4 artikelen ingediend dan wel gepubliceerd zijn door wetenschappelijk peer-reviewed tijdschriften.

Dankzij de samenstelling van de onderzoeksgroep, de opzet van de studie, en het zoeken naar uitbreidingsmogelijkheden (inclusief budget voor personeel) verloopt de B-PROOF studie voorspoedig.

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Osteoporotic fractures are a major health problem in the industrialized nations. It is likely that this problem will become even greater throughout the world as the population ages. Thus there is a growing need for inexpensive and low-risk strategies for preventing osteoporosis and fracture risk. Addressing dietary risk factors is particularly important because these factors are modifiable. While calcium and vitamin D have received the most attention, new research links B-vitamin status with fracture risk.

 

There is growing evidence that an elevated homocysteine level is a risk factor for fracture risk. The most common cause of homocysteine elevation is poor B vitamin status, most notably of vitamin B12 and folate, which leaves a role of both homocysteine and vitamin B12/folate in the biological mechanism linking B-vitamin status to fractures. Whatever the mechanism, reducing homocysteine levels with supplements would be the required dietary intervention. In old age both hyperhomocysteinemia and vitamin B12 deficiency are highly prevalent (up to 50% of the elderly population). These conditions can easily be reverted with supplementation of folic acid and vitamin B12.

 

Both in vitro and epidemiological studies in various populations and patient groups underpin the likely importance of homocysteine for bone quality. A consortium from Erasmus, VU and Wageningen Universities (1) showed in two large cohorts that elderly Dutch subjects in the highest homocysteine quartile had an osteoporotic fracture risk twice as high as subjects in the other quartiles. An American study confirmed these results (2). Despite the biological plausibility for effects on fracture incidence, the efficacy of homocysteine reduction via supplementation with B-vitamins is yet to be demonstrated in properly designed clinical trials.

 

In the proposed study three academic centres with many years of expertise in bone health (VU University Amsterdam and Erasmus University Rotterdam) and nutrition (Wageningen University) aim to fill this knowledge gap jointly by assessing the effect of B-vitamin supplementation on fracture incidence in apparently healthy elderly people of 70 years and over in a double-blind, randomized placebo-controlled trial. The three centres have recognized experience with clinical trials and large prospective cohort studies. The Netherlands provide a suitable and still unique site for the proposed study since food fortification with folic acid is as yet not allowed in the Netherlands.

 

In view of the implementation of the trial results, findings emerging from the proposed research will be discussed with representatives in several key areas (e.g. policy-makers, research workers, gerontologists, public health and dissemination platforms including the elderly).

 

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website