Verslagen

Eindverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Reumatoïde artritis (RA) heeft een preklinische fase, die blijkt uit de autoantistoffen RF en ACPA in serum. In een dubbelblinde gerandomiseerde preventie trial kregen 83 personen met RF en/of ACPA en dus verhoogd risico op RA 2 injecties met een prednison-achtige stof (dexamethason) of placebo. Het doel was een halvering van de antistof concentratie te bereiken na 6 maanden aannemende dat dit een goede voorspellende maat is voor het voorkomen van RA. Een halvering van de antistofconcentratie werd niet bereikt, maar wel een significante daling van de ACPA concentratie. De artritis ontwikkeling was met 21% na 2 jaar echter gelijk tussen de groepen. De conclusie is dat een kortdurende dexamethason behandeling bij antistof positieve personen de antistofconcentratie doet afnemen, maar niet de mate van artritis ontwikkeling. Het project levert nieuwe gegevens, die meer inzicht geven in het ontstaan van de ziekte en een betere risicoschatting mogelijk maken.

 

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Voor de trial met dexamethason versus placebo zijn 83 personen gerandomiseerd. Het primaire eindpunt van een 50% daling na 6 maanden van de antistofconcentraties werd slechts door 1 patiënt in elke groep bereikt. Zowel anti-CCP als IgM-RF daalden significant in de interventie groep ten opzichte van de placebo groep na 1 en 3 maanden (rond de 20% daling), en voor anti-CCP ook na 6 maanden. Het secundaire eindpunt was het minder optreden van artritis. Na een follow up van inmiddels 2-5 jaar is er bij 25% artritis ontstaan, waarbij er geen verschil is tussen de groepen.

Bij 20 patiënten werd een artroscopie van de knie verricht, waarbij geen ontstekingsverschijnselen werden gevonden.

 

Cohort preklinische artritis: de inclusie van patiënten in een vervolgcohort is voortgezet na de trial. In totaal bestaat het cohort “mogelijke preklinische reumatoïde artritis” thans uit meer dan 300 personen. Tijdens de follow-up heeft tot nu toe 25% artritis ontwikkeld. Uit een eerste analyse blijkt dat personen met anti-CCP een groter risico op artritis hebben dan personen met RF, en dat dit risico verder verhoogd wordt door een hoge concentratie anti-CCP of door de combinatie van anti-CCP met RF. Leeftijd, geslacht en HLA-DR4 hebben geen invloed op het ontstaan van artritis. Op verschillende wijzen is in dit cohort inmiddels verder onderzoek gedaan naar het verbeteren van de voorspelling wie artritis zullen krijgen:

 

Beeldvorming: er is echografie verricht van handen en voeten van de meeste patiënten bij de inclusie. Bij rond 10% van de patiënten werden afwijkingen gevonden, die kunnen passen bij artritis. Er is ook een relatie op gewrichtsniveau met het ontstaan van artritis bij deze personen, echter de positief voorspellende waarde van een afwijkende echo is slechts 18%. In een groep van 30 patiënten is ook een PET scan gemaakt van de handen. Bij 30% werden afwijkingen vastgesteld, en ook hier was er een significante relatie met het later optreden van artritis.

 

Gene expression profiling: het genexpressie profiel van de patiënten bleek verschillend van gezonde controles. Ook binnen de groep waren er verschillen, die onafhankelijk van de aanwezigheid van anti-CCP samenhingen met het ontwikkelen van artritis tijdens de follow-up. Deze kenmerken waren onder andere verhoogde expressie van interferongenen.

 

Anticitrulline fijntypering: er is gekeken naar de ontwikkeling van de immuunrespons tegen gecitrullineerde eiwitten (CCP is er hier een mengsel van). Het blijkt dat de meeste patiënten in deze fase al een respons hebben tegen meerdere citrulline bevattende eiwitten. Tevens is er een relatie tussen het aantal herkende plekken op deze eiwitten en het ontstaan van artritis. Dit resultaat kan bijdragen aan een verbetering van de voorspelling van artritis en aan begrip van de ontstaanswijze van RA.

 

Voortgangsverslag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Reumatoïde artritis (RA) heeft een preklinische fase. Voordat de ziekte manifest wordt zijn auto-antilichamen zoals reumafactor (RF) en antistoffen tegen gecitrullineerde eiwitten (ACPA) aantoonbaar. Bij de helft van bloeddonoren die later RA kregen werd door ons gemiddeld 5 jaar voor het begin van de klachten in het serum een verhoogde concentratie RF en/of ACPA gevonden, terwijl bij controle donoren nauwelijks positieve uitslagen voorkwamen. De voorspellende waarde voor het ontstaan van RA binnen 5 jaar van een positieve uitslag van RF en/of ACPA is 2%, en dit stijgt tot 44% als meerdere familieleden RA hebben. De mate van risicoverhoging door gewrichtsklachten (artralgie) en de belangrijkste genetische merker HLA-DR(SE) in deze groep mensen is nog niet bekend. De doelgroep voor deze studie bestaat uit personen met artralgie en eventueel een belaste familieanamnese voor RA, maar zonder artritis, en tevens met zowel een verhoogde waarde van RF en/of ACPA als een positieve test voor HLA-DR(SE). Deze personen hebben een verhoogde kans op het ontwikkelen van RA en komen daarom in aanmerking voor een preventieve interventie. Een interventie bij deze mensen, die mogelijk in de toekomst RA zullen ontwikkelen, moet kortdurend en veilig zijn. Daarom is gekozen voor 2 injecties met een prednison-achtige stof (dexamethason), die bewezen werkzaam is bij patiënten die al RA hebben. Het doel van deze preventieve interventie is een daling tot in het normale gebied of tenminste een halvering van de concentratie van deze antistoffen te bereiken na 6 maanden. Aangenomen wordt dat een verlaging van de antistoffenconcentratie een goede voorspellende maat is voor het voorkomen of uitstellen van het ontwikkelen van manifeste RA. In deze dubbelblinde gerandomiseerde studie zijn 83 personen geïncludeerd, voornamelijk patiënten met gewrichtsklachten die door de huisarts zijn verwezen. De studie is volgens plan uitgevoerd. Een halvering van de antistofconcentratie na 6 maanden werd maar bij 1 persoon uit elke groep bereikt, maar er was wel een significante daling in de ACPA concentratie van 22% in de actief behandelde groep. Dit ging niet gepaard met een daling van de mate van artritis ontwikkeling: deze is met 20 en 22% vrijwel gelijk tussen de groepen, na een gemiddelde vervolgduur van 26 maanden. Hoewel de vervolgduur vooraf gesteld is op 60 maanden, staat nu al vast dat een verschil in artritis ontwikkeling bij een langer durend vervolg uiterst onwaarschijnlijk is.

De conclusie is dat een kortdurende dexamethason behandeling bij antistof positieve artralgie patiënten de antistofconcentratie doet afnemen, maar dat dit niet gepaard gaat met minder artritis ontwikkeling. Hiervoor zal een meer ingrijpende of langer durende interventie moeten worden ontwikkeld.

Het project levert nieuwe bevindingen op over het risico op het ontwikkelen van artritis. Zo blijkt dat het HLA-DR(SE) geen aanvullende risicofactor is voor het ontstaan van artritis bij antistof positieve artralgie patiënten in tegenstelling tot bepaalde genexpressieprofielen die wel het risico verhogen, en dat een hoge concentratie ACPA risicoverhogend werkt. Data op het gebied van beeldvorming (echografie en PET scan) worden nader uitgewerkt. Het verder volgen van deze groep patiënten zal waardevolle informatie opleveren voor de risicoschatting en daarmee voor het plannen van een verbeterde interventie strategie.

 

Resultaten
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Reumatoide artritis wordt gekenmerkt door antistoffen tegen gecitrullineerde eiwitten (ACPA) en reumafactor (RF) in de preklinische fase. Een interventie gericht op het verlagen van de antistof hoeveelheid in personen met verhoogd risico kan effectief zijn in het voorkomen van artritis

83 artralgie patiënten met ACPA en/of RF werden gerandomiseerd naar injecties van 100 mg dexamethason intramusculair of placebo op t=0 en t=6 weken. Het primaire eindpunt was 50% antistof reductie op 6 maanden.

Dit primaire eindpunt werd bereikt door 1 patiënt in iedere groep. Met dexamethason behandelde patiënten hadden een afname in antistofconcentratie van ACPA 22% en RF 14% na 1 maand, wat aanhield tot 6 maanden voor ACPA. Tijdens een mediane vervolgduur van 26 maanden was de artritis ontwikkeling vrijwel gelijk over de groepen (20 vs 22%).

Conclusie: bij antistof positieve artralgie patiënten verlaagt dexamethason de antistof concentraties, maar verhindert niet de artritis ontwikkeling.

Aanvullend hebben wij prospectief het effect van de aanwezigheid van ACPA en HLA-DR(SE) onderzocht op artritis ontwikkeling in artralgie patiënten tijdens een vervolgduur van minimaal 12 maanden. Cox-regressie analyse werd gebruikt om een hazard ratio (HR) voor artritis ontwikkeling te berekenen.

147 artralgie patiënten werden geïncludeerd (52 ACPA positief, 50 RF positief en 45 dubbel positief). Na een mediane vervolgduur van 28 maanden hadden 29 patiënten artritis ontwikkeld, waarvan 26 (90%) ACPA positief waren. De aanwezigheid van ACPA (HR 6.0; 95% confidence interval [95% CI] 1.8-20.1; P = 0.003), maar niet van RF (HR 1.4, 95% CI 0.6-3.1) noch van SE (HR 1.5, 95% CI 0.7-3.0) was gerelateerd aan artritis ontwikkeling. Binnen de groep van ACPA positieve patiënten was het risico op artritis verhoogd bij aanwezigheid van RF (HR 3.0; 95% CI 1.3-6.9; P = 0.01) en van hoge ACPA concentraties (HR 1.7; 95% CI 1.1-2.5; P = 0.008), maar niet van SE (HR 1.0; 95% C.I. 0.5-2.1; P = 1.0).

Conclusie: bij artralgie patiënten voorspelt de aanwezigheid van ACPA, maar niet van RF of SE, de ontwikkeling van artritis. Het risico bij ACPA positieve personen is verder verhoogd door de gelijktijdige aanwezigheid van RF of een hoge concentratie ACPA.

Deze unieke groep van antistof positieve artralgie patiënten bestaat inmiddels uit bijna 300 patiënten en zal gevolgd worden voor tenminste 5 jaar per patiënt, teneinde een betere voorspelmodel van artritis en een nieuwe preventie strategie te kunnen ontwikkelen.

 

Samenvatting van de aanvraag

Samenvatting
Dit item is dichtgeklapt
Dit item is opengeklapt

Rheumatoid arthritis (RA) has a preclinical phase. Before the disease manifests itself autoantibodies such as rheumatoid factor (RF) and antibodies against citrullinated proteins (anti-CCP) can be found. In one half of blood donors who developed RA later we found an elevated concentration in serum of RF and/or anti-CCP at an average of five years before the start of the symptoms, whereas control donors hardly had positive results. The predictive value for the development of RA within five years of a positive test for RF and/or anti-CCP varies from 2% (no risk factors) to 44% (multi-case families). This risk increases further if the genetic risk factor HLA-DR4 is also present. The target group for this study consists of persons with or without joint complaints (possibly with family members with RA), but without arthritis, and also with both increased values of RF and/or anti-CCP and a positive test for HLA-DR4. These persons have an increased risk of developing RA and therefore can be considered candidates for a preventive intervention. Such a preventive intervention should be short and safe. Therefore the choice was made for 1-2 injections with a prednisone-like substance, with proven efficacy in patients who already have RA. The goal of this preventive intervention is to achieve a decrease into the normal range or at least a 50% decrease of the concentration of these antibodies after 6 months. It is expected that a decrease of the antibody concentration is a good predictor for the cancellation or the postponement of the development of manifest RA. In this doubleblind randomised study one hundred persons will be included. These will mainly be family members of RA patients and patients with joint complaints who have been referred by their family physician. After the intervention the participants will be followed for at least five years.

 

Naar boven
Direct naar: InhoudDirect naar: NavigatieDirect naar: Onderkant website